Son plan est en croix Tau (en T, la croix de saint François) à une seule nef unique et immense, couverte d'une charpente visible, de chapelles orientée vers le transept, en suivant le modèle architectural simple des ordres mendiants, qui visait à créer un espace de grandes dimensions, propice à la prédication d'une vaste foule de fidèles.
Depuis l'incendie de 1655 et les actions de purisme effectués vers 1885-1892 par l'architecte Giuseppe Partini, l'espace intérieur paraît désordonné, malgré les récents rassemblements d'œuvres situées à l'origine dans les autels baroques démolis au XIXe siècle.
La façade (a capanna), soutenue par le campanile érigé en 1763, remonte à une restauration néo-gothique (1894-1913) suite à laquelle furent éliminées les traces des décorations de marbre du Duecento et du portail du Quattrocento, en lui substituant la décoration perspective actuelle agrémentée de statues.
Sur le côté droit de la basilique se situent l'ancien couvent San Francesco aujourd’hui le siège de certaines facultés de l'Université de Sienne, et sur la place, l’oratoire de San Bernardino construit en 1400 sur le lieu même où le saint avait l’habitude de prêcher.