Côté Suisse, cette gare voit le passage des trains ICN à destination de Bienne, Bâle ou St-Gall, des trains IC pour Lausanne, Berne, Zürich HB, St-Gall et des InterRegio à destination de Montreux, Sion, Brigue. Elle voit le départ de trains EuroCity pour l'Italie via le tunnel du Simplon. Le dernier train de nuit à destination de l'Italie a été supprimé au changement d'horaire de décembre 2009.
Le quai France avec les voies 7 et 8, voit le départ des TGV pour Bourg en Bresse et Paris, des TER Genève - Bellegarde - Culoz - Ambérieu - Lyon Part-Dieu et des TER Genève - Bellegarde - Aix-les-Bains, Chambéry - Grenoble-Universités-Gières - Grenoble - Saint-Marcellin - Romans-Bourg-de-Péage - Valence-TGV - Valence-Ville. Il existe également un service Regio à destination de La Plaine prolongé certaines heures jusqu'à Bellegarde.
Bien que Genève Cornavin soit la gare centrale de la capitale genevoise, tous les trains ne partent pas de cette gare. Ainsi les relations à destination de la Haute-Savoie, notamment les trains directs Annemasse, Évian, Annecy ou Saint-Gervais avec à Saint-Gervais correspondance pour Chamonix Mont-Blanc,ont leur point de départ en gare de Genève Eaux-Vives.
En juin 1953, la relation estivale Grenoble - Digne est amorcée à Genève avec des autorails Decauville des séries ZZP 1 à 9 (renumérotés dans la série X 52000 en 1962) et XDC 2001 à 2010 (renumérotés dans la série X 52100 en 1962) de la SNCF permettant aux Genevois de découvrir la ligne des Alpes. Le 30 juin 1954 est mise en service la première relation directe GB/BG Genève - Gare de Bordeaux-Saint-Jean via Lyon et Clermont-Ferrand, et retour assurée par une des nouvelles Rames à Grands Parcours (RGP) de la série X 2700 de la SNCF. Cette relation circule pour la dernière fois avec le même matériel le 17 décembre 1970.
Le 2 juin 1957 est créé le réseau Trans-Europ-Express (TEE) avec des trains de luxe, en première classe et supplément, permettant à la gare de Genève-Cornavin de devenir l'origine et le terminus de plusieurs TEE avec le "Lemano" Genève - Milan via Lausanne et Brigue (dès le 1er juin 1958), le "Catalan Talgo" Genève - Barcelone via Grenoble, Avignon et Montpellier (dès le 1er juin 1969), le TEE "Rheingold" Bâle - Amsterdam-CS/Hoek van Holland (amorcé à Genève via Berne dès le 26 septembre 1971 et à nouveau limité au départ de Berne le 31 mai 1980). Les TEE "Lemano" et "Catalan Talgo" ont circulé pour la dernière fois le 22 mai 1982 pour être remplacé dès le lendemain par des intercités comportant les deux classes. A noter également la circulation d'un train quotidien de luxe (non-TEE mais en 1ère classe avec supplément) dénommé GM/MG "Le Rhodanien" reliant Genève et Marseille via Grenoble et Avignon du 31 mai 1964 au 22 mai 1971, lui aussi remplacé par un intercités comportant les deux classes.
Depuis 1981, des Trains à Grande Vitesse (TGV) relient directement Genève à Paris via Bourg-en-Bresse. En 2002, on comptait 4 allers-retours, pour arriver en 2008 à 6 ou 7 (selon les jours). Le 25/11/1994 a lieu la première circulation d'un TGV direct quotidien Genève - Montpellier via Lyon. En décembre 2005, création d'un TGV Genève - Marseille via Avignon TGV.
En 2009 la région Rhône-Alpes a mis en service un nouveau matériel augmentant le confort des passagers de la ligne du Sillon Alpin Genève - Chambéry - Grenoble-Universités-Gières - Grenoble - Valence-TGV - Valence-Ville. De leur côté les CFF ont commencé en 2009 à mettre en service des rames FLIRT sur la ligne Genève-La Plaine.