L'histamine joue un rôle important dans les mécanismes de l'intolérance alimentaire, de l'allergie (elle est responsable de manifestations allergiques telles que les vasodilatations, le prurit et les œdèmes), de l'anaphylaxie, de l'urticaire, des inflammations et augmente pendant la réaction allergique.
Les antihistaminiques sont des médicaments qui inhibent les récepteurs histaminiques H1 (manifestations allergiques) et H2 (estomac). Il existe en effet plusieurs sous-types de récepteurs histaminergiques (H1, H2, H3, H4). En bloquant les récepteurs de l'histamine, les antihistaminiques empêchent l'histamine d'agir.
L'histamine est aussi un neurotransmetteur synthétisé et libéré par les neurones appelés à juste titre « neurones histaminergiques ». On trouve le corps cellulaire de tels neurones dans une zone bien précise du système nerveux central : l'hypothalamus et plus précisément l'hypothalamus postérieur. Ces neurones histaminergiques projettent largement dans tout le cerveau et y libèrent de l'histamine, ce qui permet, entre autres, d'obtenir un état d'éveil satisfaisant (l'histamine n'est pas indispensable à l'éveil mais y contribue fortement). En effet, un déficit dans ce système histaminergique est probablement responsable de l'hypersomnie rencontrée dans la narcolepsie (maladie dans laquelle l'individu s'endort subitement).
Le rôle de l'histamine dans l'éveil explique aussi pourquoi les antihistaminiques utilisés contre l'allergie ont pour effet secondaire la somnolence : ils bloquent l’action de l’histamine. Mais les nouvelles générations d'anti-histaminiques ne passent pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique et ne devraient plus provoquer de sédation.
On sait aujourd'hui que, dans le cerveau, un autre type cellulaire est capable de synthétiser l'histamine, il s'agit des cellules microgliales. Ces cellules appartiennent à la famille des monocytes/macrophages.
Le système histmaminergique cérébral module le rythme de veille/sommeil, mais aussi la prise alimentaire et/ou prise de poids, ainsi que l'attention et la vigilance. L'action de l'histamine se fait par 4 récepteurs: récepteur histaminergique H1, H2, H3 et H4.