Le Lapin à queue blanche a plusieurs prédateurs différents dont les oiseaux de proie, la belette, le coyote, le lynx roux, la martre d'Amérique, le pékan, le raton laveur et le renard roux. Les chats et les chiens domestiques font aussi partie de la liste de ses prédateurs. Sous le menace, le Lapin à queue blanche peut partir à la course en zigzaguant jusqu'à ce qu'il soit sous couvert à une vitesse pouvant atteindre 30 km/h. Il peut aussi s'écraser sur le sol pour tenter de ne pas être aperçu.
Le Sylvilagus floridanus a treize sous-espèces :
On retrouve des Lapins à queue blanche dans tout l'est du l'Amérique du Nord et au nord de l'Amérique du Sud en passant par l'Amérique centrale. Au Québec, son aire de répartition est en expansion ; en effet, on trouve des lapins à queue blanche jusqu'à Mont-Joli dans la région du Bas-Saint-Laurent.
Il a été introduit dans plusieurs pays européens dont la France dès 1953 pour compenser la raréfaction des lapins de garenne (Oryctolagus cuniculus) victimes de la myxomatose. En France, son adaptation est difficile et sa densité demeure faible.
Il habite dans des champs, des prés et des vergers. On le trouve aussi dans certains parcs urbains. Durant le jours, il se creuse une cachette sous une souche ou dans un bosquet. Il lui arrive aussi d'utiliser un terrier de marmotte lorsqu'il doit s'abriter.
Le statut du Lapin à queue blanche est de préoccupation mineure selon l'Union internationale pour la conservation de la nature.
Le Lapin à queue blanche peut être nuisible à l'homme en ce qu'il lui arrive de grignoter les légumes des potagers et de ronger l'écorce des arbres d'ornement. Un bon moyen d'éviter cela est d'entourer ces éléments d'un grillage de 1,6 m de haut et enfoui à 12 cm dans le sol.