L'axe Paris - Méditerranée via Marseille apparaît déjà comme un axe majeur de circulation avant que n'apparaisse le premier chemin de fer. Cette relation devient donc un sujet incontournable au cœur des projets et des polémiques accompagnant le développement de ce nouveau mode de transport terrestre. Cet intérêt résulte notamment des difficultés rencontrées pour le transport des marchandises par voie de terre et par voie fluvial. Stendhal qui n'est pas favorable à cette nouveauté, comme nombre de ses contemporains, écrit en 1832 dans son recueil Mémoires d'un touriste « Le nombre de chevaux qui périssent sur la route, et dont on voit les tristes débris, est fort considérable. C'est probablement l'endroit de France où l'on voit passer le plus de grosses charettes. Tous les savons, toutes les huiles, tous les fruits secs, dont le Midi approvisionne Paris et le Nord, sillonnent ce chemin. Considérez que la navigation du Rhône n'est presque pas employée ; ce fleuve est trop rapide pour le remonter. C'est donc sur ce point de France qu'il faudrait commencer les chemins de fer. ». Mais dans cette période pionnière, les réalisations restent dans un premier temps, cantonnées à de courts parcours comme la ligne de Saint-Étienne à Andrézieux (1827), ou de Montpellier à Sète (1839), et dans un deuxième temps limitées à des amorces de futures grandes lignes comme Paris - Orléans ou Paris - Rouen, qui offrent des parcours moins difficiles à réaliser avec un important potentiel de trafic.
Le tracé de cette ligne comprend deux parties distinctes :
À partir de Lyon, la ligne est dédoublée par une autre ligne, parallèle, sur la rive droite du fleuve, qui se poursuit jusqu'à Marseille en recoupant la précédente à Avignon et à Miramas. L'exploitation dispose ainsi de quatre voies entre Lyon et Marseille.
De 1935 à 1938 le meilleur temps de parcours était réalisé par un train à vapeur « aérodynamique » léger ultra rapide (140 km/h en pointe), avec un aller-retour quotidien accessible uniquement en 1re et 2e classe, donc sans 3e classe.
La partie Paris - Lyon est électrifiée en 1952. Il y a alors changement de machine à Lyon, la poursuite du trajet se faisant en traction à vapeur de Lyon à Marseille.
En 1954, le meilleur temps est de 8 h 03 pour le train de luxe « Le Mistral », en 1re classe, 2e classe et Pullman.
En 1962, l'électrification atteint Marseille, et le gain est d'environ 1 heure : 7 h 10 pour le Mistral, en 1re classe avec supplément.
Une nouvelle augmentation des vitesses intervient en 1969, avec de nouveaux matériels représentés par les Trans-Europ-Express (TEE) ; le temps de parcours en 1975 est réduit à 6 h 40 pour Le Mistral.
La construction de la LGV Sud-Est de Paris à Lyon, puis de la LGV Rhône-Alpes de Lyon à Valence et enfin de la LGV Méditerranée de Valence à Marseille raccourcira encore les temps de parcours (5 h 30 en 1981, 4 h 42 en 1983, 4 h 14 en 1994, et 3 h depuis 2001), mais au prix de l'abandon progressif de la ligne classique.