Le design si particulier du Me 323 Gigant a probablement inspiré celui de la barge de transport droïde C-9979, dans la saga Star Wars. L'avant de l'appareil, permettant le débarquement, est en effet étonnamment similaire.
Capable d’emporter 100 hommes avec leur équipement, ou 15 tonnes de fret, le Me 323 a été particulièrement employé sur le théâtre méditerranéen. Il faisait la liaison entre l’Italie, ou la Sicile, et l’Afrique du Nord. Mais, après avoir percé le codage des communications allemandes (opération Ultra), les Alliés purent connaître à l’avance les dates de convoyage de Gigants, de sorte que de nombreux convois ont été perdus, pris en embuscade par des chasseurs anglais et américains bien informés.
Le 22 avril 1943 par exemple, 14 Me 323 chargés d’essence ont été pris en embuscade à proximité du Cap Bon (Tunisie). Tous furent abattus. Cela représente la perte de 120 membres d’équipage et 700 barils d’essence. Dans les dernières semaines de l'Afrika Korps, 43 Me 323 furent perdus lors de missions sur la Tunisie. 213 Me 323 ont été construit avant que ne cesse la production en avril 1944. Différentes versions furent produites. Elles différent par l’armement défensif, des modifications de la structure, la capacité des réservoirs de carburants ou le volume de fret maximum. A noter : la version d’escorte Me 323 E-2/WT équipée de 11 canons MG151 de 20mm et de quatre mitrailleuses Mg131 de 13 mm.
Le principal défaut de l’avion était sa sous-motorisation. Un projet de remplacement des Gnome et Rhône par des BMW 801 fut proposé mais n’aboutit pas. Ce dernier, qui équipe notamment le FW 190, développe de 1 400 à 2 400 ch selon les versions. Le Me 323 avait également un rayon d’action limité de 1 000 à 1 200 km en charge (contre 2 500 km pour le bombardier Junkers Ju 88 par exemple). Néanmoins, il rendit de très grand services à la Luftwaffe, qui l’utilisa intensément.