Historiquement, le premier observatoire de l'ESO est de celui de La Silla, à 600 kilomètres au nord de Santiago du Chili, près de la ville de La Serena. Sur le site de La Silla, il existe en 2010 de nombreux télescopes « nationaux ». L'ESO opère les 3 plus grands télescopes restants :
Le Very Large Telescope (VLT) est un ensemble de télescopes situés également au Chili, dans le désert d'Atacama, à 2 600 m d'altitude, sur le Cerro Paranal, dans une zone qui est la plus sèche de cette région. Le VLT est composé de quatre télescopes principaux de 8,2 mètres de diamètre : Antu, Kueyen, Melipal et Yepun. Il est avec les télescopes Keck sur le Mauna Kea à Hawaii une des installations astronomiques terrestres les plus puissantes. Et cela notamment grâce à la technologie de l'optique adaptative, qui consiste à corriger les défauts atmosphériques en déformant légèrement les miroirs. Le parc instrumental du VLT (et des télescopes de l'ESO en général) est en revanche sans égal.
Au choix, trois des quatre télescopes peuvent par ailleurs être couplés grâce à l'interférométrie optique, (VLTI) ce qui permet d'améliorer le pouvoir de résolution. Cette technique est également utilisée par les 3 télescopes auxiliaires de 2 mètres de diamètre, installés sur la plateforme du VLT, et pouvant se déplacer en plusieurs endroits.
L'Observatoire du Llano de Chajnantor est le dernier site installé au Chili par l'ESO. Il est dédié à la radioastronomie. On y trouve les projets Atacama Pathfinder EXperiment (APEX) ainsi que le Atacama Large Millimeter Array (ALMA), qui est en construction.
L'ESO pilote un projet de télescope géant. Au départ, devant faire 100 mètres de diamètre, il fera 42 mètres et aura un miroir primaire segmenté (comme les télescopes Keck), puisqu'on ne sait pas faire des miroirs d'une pièce de plus de 8-9 mètres, ce qui serait la taille du miroir secondaire pour un tel télescope. Il sera situé sur le Cerro Armazones, à 20 kilomètres du Cerro Paranal.