Zidovudine - Définition

Mécanisme d'action

Comme d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse, l'AZT intervient en inhibant l'action de cette enzyme employé par le VIH pour réaliser un brin d'ADN à partir de son ARN. L'ADN bicaténaire virale est ensuite intégré dans l'ADN de la cellule cible, que l'on appelle alors provirus.

Le groupe azoture augmente la nature lipophile de l'AZT, lui permettant de traverser les membranes cellulaires facilement par diffusion et de traverser de ce fait également la barrière barrière hémato-encéphalique. Les enzymes cellulaires (kinases) convertissent l'AZT en la forme active du 5'-triphosphate. Les études ont prouvé que l'arrêt des brins d'ADN ainsi formées est le facteur spécifique dans l'effet inhibiteur. L’enzyme virale transcriptase inverse fabrique de l’ADN viral à partir de l’ARN du VIH en détournant des nucléotides normalement destinés à la cellule, cette synthèse de l’ADN viral lançant, en temps normal, alors la réplication du VIH dans la cellule. L'AZT comme les autres analogues nucléosidiques antirétroviraux deviennent après phosphorylation des analogues nucléotidiques. La transcriptase les confond avec les nucléotides cellulaires et les utilise pour fabriquer l’ADN viral. Comme ces analogues n'ont plus de groupement hydroxyle en 3', ils bloquent la poursuite de la réplication et l’ADN viral n’est plus fabriqué. La multiplication du VIH est stoppée.

Métabolisme

L'AZT est essentiellement éliminé par le métabolisme hépatique. Le principal métabolite est le glycuroconjugué (3-azido-3-deoxy-5-O-b -D-glucopyranuronosylthymidine ou GZDV), qui présente une excrétion urinaire trois fois supérieure à l'AZT non conjugué. Un autre métabolite, dont le taux d'excretion est cinq fois moindre que celui de l'AZT, est l'AMT, ou 3'-amino-3'-deoxythymidine.

Synthèse

C'est un analogue de la thymidine dans laquelle le groupement alcool en 3' du désoxyribose a été remplacé par un groupement azoture. Elle a été synthétisée en 1964 à partir de la thymidine par Jerome Horwitz du ’’Barbara Ann Karmanos Cancer Institute’’:

Controverses

L'AZT a été l'objet de quelques controverses, du fait de son prix, de la manière dont le brevet a été déposé et d'autre part suite à la défiance que Peter Duesberg développe dans sa critique de l'hypothèse rétrovirale du Sida.

Le prix

L'AZT fut commercialisé aux États-Unis en mars 1987 au prix de 10000 dollars par année de traitement. Ce prix cristallisa la colère des patients et la formation du mouvement militant Act Up qui organisa sa première manifestation devant la bourse de New York sur Wall Street. Lorsqu'en 1989 l'essai ACTG 019 fut clôturé, entrainant une augmentation importante du mombre de patients sous AZT et donc des revenus de Burroughs-Wellcome, des militants d'Act Up menèrent une opération commando à Wall Street intérompant les transactions boursières et attirant l'attention des médias. Le président de Burroughs-Wellcome, T.E. Haigler, fut convoqué à une audition du congrès des États-Unis et sommé de justifier le prix du médicament. Le prix de l'AZT fut réduit peu de temps après. Le coût du traitement diminua aussi suite à une réduction des doses administrées. La question du prix des antirétroviraux a ressurgi périodiquement depuis dans le débat public avec l'avènement des trithérapies et le problème de leur accessibilité dans les pays pauvres.

Le brevet

En 1991, Une association américaine (Public Citizen) a intenté un procès réclamant l'invalidation du brevet de l'AZT/Zidovudine. La cour d'appel des Etats Unis trancha en 1992 en faveur de Burroughs-Wellcome, le propriétaire du brevet. En 2002, un autre procès fut intenté à propos de ce brevet par la AIDS Healthcare Foundation.

Cependant, le brevet a expiré en 2005, ce qui permet à d'autres compagnies pharmaceutiques de fabriquer des génériques de l'AZT. La FDA américaine a ainsi approuvé quatre formes génériques de l'AZT.

La position de Peter Duesberg

Le Dr. Peter Duesberg prétend que l'AZT ou d'autres substances immunosuppressives (inhalation de nitrites (poppers), cocaine, amphétamines, etc., plutôt que le VIH, sont responsables du Sida dans les pays occidentaux. La plupart des scientifiques indiquent que l'hypothèse de Duesberg est contredite par l'imposante quantité de données cliniques et épidémiologiques indéniables, en particulier la très forte diminution des cas de Sida, et de la mortalité en découlant, associés à l'utilisation de la trithérapie dans les années 1995-1997 (chute de 70% en deux ans).