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Posté par Adrien le Jeudi 21/07/2016 à 00:00
Des cellules régulatrices en devenir efficaces contre la sclérose en plaques déclarée
Une collaboration internationale menée par des chercheurs de l'Institut Necker Enfants Malades, démontre l'efficacité sur une sclérose en plaques déclarée d'une thérapie cellulaire par des progéniteurs de la moelle osseuse de la lignée B qui se développent en cellules B régulatrices après leur greffe. Cette étude est publiée dans la revue Nature Communications.


Figure: A: Lors de l'apparition des signes cliniques de l'Encéphalite Autoimmune Expérimentale (EAE), des cellules T effectrices (Teff) sont déjà dans la moelle épinière et y relarguent les cytokines pathogènes IL-17 et GM-CSF. B: Les CpG-proBs injectés à l'apparition des signes cliniques migrent vers les ganglions lymphatiques drainants où ils se différencient en cellules B transitionnelles libérant la chimiokine CCL19 sous le contrôle de l'IFN-gamma. CCL19 ancre les Teff dans les ganglions et en freine la migration vers la moelle épinière . Les CpG-proBs migrent aussi vers la moelle épinière où ils se différencient en cellules B qui produisent de l'IL-10 (B10). L'IL-10 inhibe la production par les Teff des cytokines pathogènes et induit l'expansion de Treg et de B10 du receveur. Les souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou...) sont protégées de la paralysie (La paralysie ou plégie est une perte de motricité par diminution ou perte de la contractilité d'un ou de plusieurs muscles, due à des lésions de voies nerveuses ou des muscles :...).
© Flora Zavala. Nature publishing group.

Les maladies auto-immunes, comme le diabète de type 1 et la sclérose en plaques, résultent d'un dysfonctionnement du système immunitaire qui s'attaque aux tissus de l'organisme, en l'absence d'un contrôle efficace par les cellules régulatrices. Corriger le déséquilibre immunitaire à l'origine des maladies auto-immunes reste un défit majeur. Les thérapies cellulaires font jusqu'à présent majoritairement appel à des cellules complètement différenciées comme les cellules T ou B régulatrices. Elles sont rarement efficaces contre une maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) déjà déclarée.

Les progéniteurs hématopoïétiques immatures de la moelle osseuse (La moelle osseuse est tissu situé au centre des os. Il y en a deux formes: la moelle jaune (tissu adipeux) qui prend le nom de moelle grise en vieillissant et la moelle rouge qui est responsable...), qui sont à l'origine des cellules du sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte est...) et du système immunitaire, perçoivent les signaux inflammatoires et infectieux touchant l'organisme. Les chercheurs ont fait l'hypothèse que ces progéniteurs activés pourraient jouer un rôle dans le contrôle des maladies auto-immunes.

Il s'est avéré que la stimulation (Une stimulation est un événement physique ou chimique qui active une ou plusieurs cellules réceptrices de l'organisme. La cellule traduit la stimulation par un potentiel d'action, qui est...) in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par opposition à in...) et in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme...) par une molécule d'oligonucléotide mimant une infection, agoniste du Toll-like récepteur-9 (TLR-9), induit l'émergence au sein (Le sein (du latin sinus, « courbure, sinuosité, pli ») ou la poitrine dans son ensemble, constitue la région ventrale supérieure du torse d'un animal, et en particulier celle des mammifères qui englobe...) de la moelle osseuse d'une population de progéniteurs de lymphocytes B doués de remarquables propriétés immunorégulatrices. Déjà montrés efficaces dans un modèle de diabète de type 1 (Montandon et coll., PNAS 2013), ces progéniteurs ont été maintenant évalués dans un modèle de sclérose en plaques. Après isolement et greffe lors de l'apparition des signes cliniques, ces progéniteurs ont diminué significativement et de façon durable la sévérité de la maladie. Une injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) de seulement 60 000 progéniteurs par receveur suffit, alors que les cellules T ou B régulatrices doivent être injectées par millions pour exercer une protection et n'ont pas d'effet durable dans ces mêmes conditions. Après leur transfert adoptif, ces progéniteurs prolifèrent et migrent vers les sites où se développe la réponse auto-immune ("le lieu du crime") qui sont les ganglions drainants et la moelle épinière. Là, ils se différencient en cellules B matures et régulatrices, un processus indispensable pour une protection durable contre la maladie avec une unique injection de progéniteurs. Ces cellules B matures issues des progéniteurs greffés sont des populations à des stades distincts de différenciation et complémentaires par leurs mécanismes moléculaires. Ainsi, dans les ganglions, ils libèrent la chimiokine CCL19 qui y ancre les cellules T pathogènes à distance du système nerveux central, alors que dans la moelle épinière ils libèrent l'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire (Un anti-inflammatoire est un médicament destiné à combattre une inflammation.) qui éteint l'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection,...) induite par les cellules encéphalitogènes déjà parvenues dans ce tissu et stimule l'émergence de cellules T et B régulatrices issues du receveur.

Ces travaux ouvrent la voie à une nouvelle thérapie cellulaire chez le patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.), à partir des cellules de sa moelle osseuse. Ils ont été soutenus par l'INSERM, le CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français...), l'Université Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la...) Descartes ainsi que par l'ARSEP et le DIM Biothérapies-Région Ile de France.

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Source: CNRS-INSB