Achondroplasie - Définition

Introduction

L'achondroplasie est une maladie congénitale de l'os donnant un nanisme avec accourcissement surtout de la racine des membres et un visage caractéristique. Si l'intelligence n'est en règle générale pas affectée, il ne faut pas négliger certaines difficultés d'apprentissage ou la possibilité d'hydrocéphalie.

C'est le cas le plus fréquent des nanismes d'origine génétique.

Description

L'achondroplasie est la forme la plus commune de nanisme, avec une prévalence de 1,3 pour 100 000 naissances viables.

L'achondroplasie est caractérisée par un nanisme par atteinte dite rhizomélique (racine des membres), avec humérus (épaule, bras) et fémur (hanche, cuisse) plus courts relativement que l'extrémité du membre (avant-bras, main et jambe, pied). La croissance des os de la face est également perturbée.

Chez le nouveau-né, le diagnostic est souvent porté, même si près d'un cinquième des personnes atteintes ne sont reconnues que plus tardivement.

Les personnes atteintes, à l'âge adulte, mesurent entre 120 et 130 centimètres pour les femmes et 125 à 135 centimètres pour les hommes. Le raccourcissement des membres est surtout marqué au niveau des humérus et des fémurs. La main est normale mais en extension, elle prend un aspect en trident. Il existe souvent une limitation de l’extension de l’avant-bras sur le bras.

L'examen radiologique des os montrent des anomalies caractéristiques.

Incidence

Elle est comprise entre 1 sur 10 000 et 1 sur 30 000 naissances.

Étiologie

Gène porté par le spermatozoïde et codant pour le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes 3 (FGFR 3). Ses mutations augmente avec l'âge du donneur, et sont corrélées au risque d'achondroplasie ou de nanisme. Le taux de spermatozoïde portant la mutation augmente de 2% pour chaque année d'âge

La maladie est due à une mutation du gène FGFR3 situé au niveau du locus du chromosome 4. Ce gène est responsable de la synthèse du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes ("Fibroblast Growth Factor Receptor"). La mutation augmenterait l'activité du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes dans un certain nombre de tissus. Dans le cartilage, ce récepteur a un rôle inhibiteur sur la croissance et la différenciation des chondrocytes, cellules cartilagineuses ayant un rôle important dans la croissance osseuse.

La transmission de type autosomique dominante homozygote (mutation chez les deux chromosomes 4) est gravissime, en général létale : si seul un parent est atteint, les enfants ont un risque sur deux d'être atteints.

Il existe deux types de mutations responsables de l’achondroplasie, toutes deux avec une pénétrance proche de 100% (tout porteur de la mutation a le morphotype de la maladie).

• Une hypothèse, à confirmer, serait la présence d'un avantage sélectif pour les spermatozoïtes porteurs de la mutation.

• Le fait que les parents de la plupart des enfants achondroplasiques sont indemnes, indique que cette mutation a presque toujours lieu lors de la spermatogénèse.
  On avait déjà constaté qu'un âge paternel supérieur à 35 ans augmentait le risque d'apparition de cette mutation. Une étude récente a confirmé que ce risque augmentait effectivement avec l'âge et que plus un donneur est âgé, plus l'ADN transporté par ses spermatozoïdes est fragmenté ; Le gène impliqué dans l'achondroplasie (codant pour le récepteur 3 des facteurs de croissance des fibroblastes, ou FGFR 3) est notamment plus souvent et de plus en plus lésés avec l'âge du donneur ; avec en moyenne une augmentation de 2% par année d'âge des mutations de ce gène.
  - Le risque augmente aussi en raison de facteurs ethniques, environnementaux ou sociaux non encore élucidés (pour certaines anomalies, certaines populations produisent un sperme plus dégradé que d'autres).
  - L'augmentation du nombre de mutations (moindre intégrité de la chromatine, mutations génétiques, et aneuploïdies) est déjà observable chez les jeunes hommes, dès les premières années de procréation, et se poursuit tout au long de la vie.

Ceci signifie donc que la qualité génomique du sperme ne peut pas être évaluée en ne testant qu'un seul spermatozoïde ou un trop petit nombre de spermatozoïdes, ceci d'autant plus que le donneur est âgé.