Koyré a commencé par s'intéresser à l'histoire des religions avant de devenir un philosophe de la science. De la découle ce qui constitue une part importante de son originalité : sa capacité à lier les études sur la science moderne à l'histoire des religions et à la métaphysique. Koyré a beaucoup étudié, Galilée, Platon et Isaac Newton. Son livre le plus célèbre demeure Du monde Clos à l'Univers infini tiré des Noguchi Lectures données en 1953. Dans ce livre il décrit l'apparition de la science moderne et le changement qui s'est produit dans la perception du monde durant la période qui va de Nicolas de Cues et Nicolas Copernic à Isaac Newton. A un tout fini où la structure spatiale reflète une hiérarchie de valeur succède un univers infini sans hiérarchie naturelle uni seulement par l’identité des lois qui le régissent. « Pour ma part, écrit-il, j'ai essayé, dans mes Études Galiléennes, de définir les schémas structurels de l'ancienne et de la nouvelle conception du monde et de décrire les changements produits par la révolution du XVII° siècle. Ceux-ci me semblent pouvoir être ramenés à deux éléments principaux, d'ailleurs étroitement liés entre eux, à savoir la construction du Cosmos, et la géométrisation de l'espace, c'est-à-dire : a)la construction du monde conçu comme un tout fini et bien ordonné, dans lequel la structure spatiale incarnait une hiérarchie de valeur et de perfection, monde dans lequel "au-dessus" de la Terre lourde et opaque, centre de la région sublunaire du changement et de la corruption, s'"élevaient" les sphères célestes des astres impondérables, incorruptible et lumineux ...b)le remplacement de la conception aristotélicienne de l'espace, ensemble différencié de lieux intramondains, par celle de l'espace de la géométrie euclidienne - extension homogène et nécessairement infinie - désormais considéré comme identique, en sa structure, avec l'espace réel de l'Univers. Ce qui à son tour impliqua le rejet par la pensée scientifique de toutes considérations basées sur les notions de valeur, de perfection, de sens ou de fin, et finalement , la dévalorisation complète de l'Etre, le divorce total entre le monde des valeurs et le monde des faits »
Koyré, assez proche sur ce point des dernières études d'Edmund Husserl, soutient que la science moderne a vaincu la dichotomie inhérente à la science aristotélicienne entre la Terre et l'Espace puisque tout deux sont désormais gouvernés par les mêmes lois. Mais une autre dichotomie a été créée entre le monde phénomènologique des hommes et le monde purement abstrait de la science mathématique. Un des buts de Koyré est de montrer que si le monde des hommes pouvait apparemment paraître si peu en prise avec la recherche scientifique moderne, cela ne correspondait pas à la réalité. Dans son oeuvre, il montre comment les vérités scientifiques sont toujours découvertes en fonction d'une histoire spécifique et même de circonstances purement personnelles.
Koyré doutait de la justesse de la revendication des scientifiques à prouver des vérités naturelles et fondamentales à travers leurs expérimentations. Il avançait que les expériences sont basées sur des prémisses complexes et que tout ce qu'elles tendaient à faire était de prouver le bien fondé de celles-ci plutôt que de n'importe quelle vérité. Il critiquait les expériences de Galilée et pensait que certaines d'entre elles pourraient n'avoir pas eu lieu. Il se posait par ailleurs des questions sur leurs résultats. Pour Koyré, ce n'est pas la nature expérimentale ou empirique des travaux de Galilée et d'Isaac Newton qui firent la "révolution scientifique" du 17° siècle, mais un changement de perspective, une nouvelle vision théorique du monde. Koyré critiquait ce qu'il appelait la vision positiviste des sciences pour laquelle des relations entre des phénomènes permettraient d'établir des lois qui les décriraient ou mieux qui permettraient de les prédire. Pour Koyré, la science était d'abord théorie l'aspiration à connaitre la vérité du monde de faire apparaitre les structures essentielles d'où surgissent les phénomènes et les lois qui les relient.
Koyré a influencé des philosophes des sciences européens et américains important tels que Thomas Kuhn et Paul Feyerabend