Le campanile date du XIIe siècle. À son sommet, une mosaïque représente la Vierge à l'Enfant à qui est dédiée l'église.
Les mosaïques de la façade datent du XIIIe siècle. L'image de Marie est considérée comme la plus ancienne représentation iconographique de la Vierge allaitant. Elle est entourée de dix femmes portant des lampes, symbole de virginité.
La façade de l'église est restaurée par Carlo Fontana en 1702, qui remplace l'ancien portique à toit de tuiles (cf. gravure de Falda) par le portique actuel. Les sculptures du parapet représentent les trois papes Calixte Ier, Corneille et Jules Ier, ainsi que le martyr Calépode. À l'intérieur du portique, des fragments de sarcophages du IIIe siècle et des fresques, dont l'une représente l'Annonciation, ont été déposés.
La fontaine octogonale de la place de l'église (Piazza di Santa Maria in Trastevere), qui apparaît déjà dans une carte de 1472, est également restaurée par Carlo Fontana.
Elle a conservé le plan de la basilique originelle et les fondations antérieures. La nef actuelle de l'église est d'architecture romane.
Les 22 colonnes de granit aux chapiteaux ioniques et corinthiens qui séparent la nef des bas-côtés proviennent des ruines des thermes de Caracalla, de même que le linteau de la porte d'entrée.
Le plafond à caissons en bois est l'œuvre du Dominiquin, également auteur de "l'Assomption de la Vierge " (1617) qui en orne le centre.
Le pavement cosmatesque du sol, dû à la famille Cosmati, est restauré en 1870.
Sur le côté droit de la nef, la première chapelle, œuvre de Giacomo Zoboli, est dédiée à sainte Françoise Romaine. tandis que la deuxième, la chapelle de la Nativité, est de Étienne Parrocel.
Sur le côté gauche de la nef, la première chapelle, la chapelle d'Avila, aux stucs baroques, est de Antonio Gherardi ( 1680 ). Celle-ci et la chapelle Sainte-Cécile dans l'église San Carlo ai Catinari sont deux des chapelles à l'architecture la plus inventive de la fin du XVIIe siècle à Rome. La partie inférieure de la chapelle est assez sombre et emploie les techniques de Francesco Borromini. Dans le dôme, il y a une ouverture ou oculus d'où quatre anges émergent et portent un Tempietto, petit temple rond.
Entre la troisième et la quatrième chapelle, se trouve le tombeau d'Innocent II, œuvre de l'architecte Virginio Vespignani, chargé de la restauration de l'église entre 1866 et 1877.
Dans la troisième chapelle, la lucarne, le plafond et le retable sont de Ferrau Tenzone.
A gauche du chœur, la chapelle Altemps remonte au XVI siècle.
La basilique est décorée de mosaïques réalisées à partir du XIIe siècle.
Sur l'arc triomphal qui précéde le chœur, les mosaïques représentent les prophètes Isaïe et Jérémie, les symboles des Évangélistes, les candélabres de l'Apocalypse, la Croix accompagnée de l'Alpha et l'Oméga. Elles datent du XIIe siècle.
Au centre de l'abside, se trouve la mosaïque le Christ et la Vierge sur un trône. À gauche, les saints Calixte et Laurent et le pape Innocent II. À droite, Pierre, Corneille et Jules Ier et Calépode. Au dessous, deux files d'agneaux sortant de Béthléem et Jérusalem, se dirigent vers l'Agneau de Dieu.
Des mosaïques, sur le thème de la vie de la Vierge (Marie, l'Annonciation, la naissance de Jésus, l'adoration des Mages, la présentation de Jésus au temple et à la mort de Marie) entourent le Couronnement de la Vierge. Elles datent de la fin du 13e siècle (1291) et sont de Pietro Cavallini.
L'église conserve une relique de saint Apollonia, ainsi qu'une partie de la Sainte Éponge. Les restes du pape Calixte Ier et le corps du Cardinal Campeggio Lorenzo sont enterrés dans l'église.