Pendant les Guerres de religion, la cathédrale fut pillée et endommagée gravement. Les troupes protestantes ont fait sauter les quatre grands piliers de la nef pour faire s'écrouler les arcades, les murs de la claire-voie et les voûtes de la nef. Seuls restaient intacts le chœur, les murs extérieurs de la nef et toutes les chapelles. C’est l’évêque Jean VI de Plantavit de La Pause (1625-1648) qui fit rétablir à l’identique les parties détruites. Sous la Révolution, la cathédrale fut profanée et servit d’entrepôt. Au XIXe et XXe siècles, une série de restaurations furent exécutées (renforcement des contreforts, enlèvement des enduits originaux, réouverture de fenêtres obturées). Finalement, on a ajouté un toit de pierre au clocher.
Les sources écrites de l’époque de la construction de la cathédrale gothique, peu nombreuses, qui ont été transmises par les évêques Bernard Gui (1324-1331) et Guillaume Briçonnet (1489-1519), aussi évêque de Meaux et directeur spirituel de Marguerite de Navarre), ne donnent que des indices indirects sur la construction ; il est nécessaire de recourir à une datation stylistique comparative (d’après Curtius).
L’édifice gothique fut commencé par l’abside vers 1265/1270. La deuxième phase aux années 1270 comprend le chœur à nef unique et la chapelle du Sacré-Cœur (anciennement Saint-André) qui longe le mur nord du chœur.
Dans la troisième phase de construction vers la fin des années 1270 et début des années 1280 on construit les deux travées orientales du bas-côté nord avec la chapelle adjacente (Saint-Fulcran) et le portail avec son porche. Le chœur fut voûté et fermé provisoirement pour pouvoir servir au culte.
Dans une quatrième phase vers 1295/1300 on termina le bas-côté nord avec sa chapelle Saint-Roch (anc. Saint-Martin) et commença le bas-côté sud avec les chapelles Notre-Dame et Saint-Michel. Au-dessus de cette dernière on érigea un clocher de plus de 57 m de hauteur, qui sera terminé vers 1320. Il servit également de tour de guet.
Au temps de l’évêque Bernard Gui (1324-1331), anciennement Grand inquisiteur, la construction n’avançait plus pour raison de problèmes de financement. Seulement vers 1345 les bas-côtés furent terminés et voûtés et la moitié inférieure de la façade ouest fut érigé. Plusieurs épidémies de la Peste noire et la Guerre de Cent Ans interrompirent de nouveau les travaux. Ce n’est qu’entre 1413 et 1430 que la façade est terminée, fortifiée avec un chemin de ronde et des échauguettes et que la nef principale est voûtée. Vers la fin du XVe siècle la chapelle Saint-Fulcran fut agrandie et un baptistère fut ajouté au sud-ouest.
À cause des dévastations des guerres, rien de l’équipement original n’a subsisté. Dans la chapelle Saint-Michel se trouve le monument funéraire de l’évêque Plantavit de la Pause (vers 1650). Le murs du chœur sont décorés par huit toiles monumentales des XVIIe et XVIIIe siècles, par Sébastien Bourdon, J. Coustou et Étienne Loys. Les vitraux de l’abside de 1854 sont de l’artiste Mauvernay. La chaire de bois avec quatre atlantes (Caïn, Holopherne, Hérode, Judas) date de 1867.
Le buffet polychrome du grand orgue est un chef d'œuvre de style rocaille, un des plus beaux du Midi de la France. Il est établi sur une vaste tribune en pierre, à la très belle balustrade en fer forgé. Il a été construit en 1754 par Jean-François L'Epine. L'instrument original a été reconstruit en 1882 par le facteur d'orgues toulousain Théodore Puget en 1882.