La menace nucléaire qui pesait sur le monde a conduit l'Humanité à construire des Abris, destinés à protéger le meilleur et le plus brillant de la civilisation. Préservée de la mort pour les siècles à venir, cette population avait pour mission de repeupler la Terre, une fois dévastée. Malheureusement, la guerre éclata prématurément, avant que le réseau d'Abris n'ait été achevé. Une fois le taux de radiations retombé à un niveau suffisant pour permettre la vie à l'extérieur, un Abri militaire, localisé en Californie, ouvrit ses portes. À l'aide de leur supériorité technologique, les militaires de l'Abri furent capables de dominer la région alentour et fondèrent la Confrérie de l'Acier ; une organisation dédiée à la restauration de la civilisation, ainsi qu'à la réintroduction et au développement de nouvelles technologies.
Une scission se forma dans la Confrérie. Une faction était pour l'introduction de guerriers tribaux dans la Confrérie, afin de prévenir tout risque de pénurie de troupes. L'autre faction voulait conserver la Confrérie pure, en refusant toute aide externe. Cette dernière faction remporta le débat, et l'autre faction fut envoyée au-delà des montagnes dans de grands ballons dirigeables, pour détruire les restes de l'armée des Super-Mutants, défaite dans Fallout 1. Toutefois, un orage frappa le convoi de dirigeables, forçant les chefs militaires à se disperser, et pour la plupart d'entre eux, à trouver la mort. Un des équipages survécut au crash de leur dirigeable, près des ruines de Chicago. Après s'être reformés, et avoir reniés les directives de l'ancien ordre de la Confrérie, ces survivants établirent leur propre Confrérie de l'Acier et devinrent en quelque sorte les premiers "dissidents" de la Confrérie, tout comme ceux que l'on rencontre dans Fallout 3. Cette nouvelle organisation allait prospérer, en recrutant des guerriers dans les villages alentours et en se déployant dans la région.
Lorsque le jeu commence, la nouvelle Confrérie de l'Acier essaye de s'approprier le territoire entourant Chicago. En offrant leur protection aux villages tribaux, la Confrérie reçoit en échange les meilleures recrues de ces villages. Au début du jeu, le joueur est un Initié, une nouvelle recrue de la Confrérie, qui a pour tâche de commander une escouade composée d'autres Initiés. Les Pillards sont le premier défi lancé à l'encontre de l'autorité de la Confrérie, c'est pourquoi l'escouade du joueur est envoyée pour exécuter leurs chefs, et ainsi mettre un terme à la menace Pillard. Tandis que l'offensive parvient à disperser les forces Pillards dans le Wasteland, le joueur est de plus en plus accepté dans la Confrérie, et finit par en apprendre le but : une longue et difficile marche au-delà des Grandes Plaines en direction des Montagnes Rocheuses, à la recherche de l'Abri Zéro, noyau et centre de commandement du réseau d'Abris d'avant-guerre, où la plupart des dirigeants politiques, de l'élite scientifique et des leaders militaires étaient logés, et la plus avancée des technologies disponibles stockée.
Le challenge suivant, dans la campagne de la Confrérie, est la menace des Belluaires, des humains capables de contrôler les animaux du désert, domptant même les féroces Écorcheurs. Une fois encore, la Confrérie combat la menace, et une fois encore, elle en sort victorieuse. Sans répit possible, elle est à nouveau menacée par un nouvel ennemi, alors qu'elle tente de se déployer dans le Missouri, dans un périmètre connu sous le nom de « la Ceinture » : l'endroit où se trouvent les restes de l'armée des Super-Mutants qu'ils avaient pour objectif d'éliminer. Les premières batailles sont coûteuses pour la Confrérie. Pas assez bien armés et en infériorité numérique, les effectifs de la Confrérie sont littéralement submergés lorsqu'ils approchent de Saint-Louis. Là-bas, le Général Barnaky, un des principaux dirigeant de la Confrérie, est capturé par Toccomata, un commandant de l'armée des Super-Mutants. Bien que la Confrérie se retire rapidement de cette zone, elle essuie des attaques répétitives. Un jour, l'escouade chargée de détruire une installation fabriquant des munitions, tombe en réalité sur un laboratoire, chargé de guérir la stérilité des Super-Mutants. La Confrérie s'empare alors de ce laboratoire, pour s'en servir plus tard comme monnaie d'échange. Quelques jours plus tard, à la ville Goule de Gravestone, dans les ruines de Kansas City, des éclaireurs de la Confrérie découvrent une bombe nucléaire intacte. La Confrérie protège la ville d'une succession d'assauts des Super-Mutants, puis récupère la bombe pour l'entreposer dans un lieu sûr.
Les éclaireurs de la Confrérie tombent ensuite sur la base des Super-Mutants, à Osceolla, près des ruines d'un ballon dirigeable accidenté de l'ancienne Confrérie de l'Acier. Une escouade part à l'assaut de la base et trouve Toccomata à l'intérieur, mourant. Il révèle qu'il a perdu le prisonnier Général Barnaky, alors qu'il combattait une menace inconnue à l'Ouest, une menace si importante, que même l'armée des Super-Mutants ne serait pas en mesure de vaincre. Alors que l'escouade pénètre dans la pièce où est censé se cacher Gammorin, le Général de l'armée des Super-Mutants, elle tombe sur le Paladin Latham, un des leaders du convoi aérien. Il explique qu'après le crash, il a combattu Gammorin au corps à corps pour le commandement de l'armée des Super-Mutants. Il remporta le combat, mais une blessure à la tête s'infecta, et il devint bientôt dément. Latham remplissait les fonctions de nouveau Général de l'armée des Super-Mutants, et envoyait sa nouvelle armée combattre ses anciens alliés. L'escouade décide donc de tuer Latham, avant qu'il ne puisse causer d'autres torts à la Confrérie.
Bientôt, la menace de l'Ouest se révèle d'elle-même : une armée de Robots se déplace du côté du Midwest. Les Reavers, des humains vouant un culte à la technologie, sont coincés entre les Robots et la Confrérie, tandis que les deux armées livrent une bataille acharnée dans le Kansas. Bien que les Reavers essayent de mener une guerre sur les deux fronts, ils sont rapidement écrasés, et recherchent alors l'asile politique auprès de la Confrérie, en échange d'une arme à technologie IEM. La Confrérie accepte, et une escouade équipée de cette nouvelle technologie détruit une installation affectée à la réparation des Robots. La Confrérie reprend alors sa marche, progressant dans le Colorado, en direction de l'Abri Zéro. – Il est révélé que les Robots sont originaires de cet Abri, et qu'ils sont dirigés par un mystérieux ennemi, connu sous le nom de « Calculateur ». Une preuve, découverte par la Confrérie, conclut à une expérience catastrophique menée dans l'Abri, qui conduisit à la création du Calculateur à partir d'une fusion entre des ordinateurs et des cerveaux humains. – Les Robots se regroupent, mais la Confrérie parvient à saisir l'occasion inespérée de détruire une usine de fabrication de Robots. Les Robots capturent alors Bartholomev Kerr, un marchand qui a longtemps voyagé avec la Confrérie. Si les Robots parvenaient à lui soutirer des informations, ils seraient en mesure de détruire toute la Confrérie. Une escouade arrive à temps et met un terme à la vie du marchand. Sur place, ils découvrent également le corps du Général Barnaky, son cerveau en moins.
Les Robots opposent une défense forcenée, mais la Confrérie parvient à élaborer un plan pour les détruire directement dans leur base, l'Abri Zéro, localisé dans le Mont Cheyenne. Grâce à la tête nucléaire, la Confrérie espère ouvrir une brèche vers l'intérieur du bunker. Après un dur combat, au cours de l'ascension de la montagne, une escouade place la tête nucléaire. L'explosion ouvre une entrée, et deux escouades pénètrent dans le bunker. Le courant a été coupé par l'effet de souffle de l'explosion, c'est pourquoi l'une des escouades doit trouver le générateur auxiliaire, pour remettre en marche les élévateurs. Pendant ce temps, les Robots attaquent la base de la Confrérie. À l'Abri, le courant est rapidement remis en route, et l'escouade se dirige vers les niveaux inférieurs. Là, ils combattent les restes de l'armée des Robots, menée par un Général Barnaky, transformé en cyborg (grâce à son cerveau). Le Général n'attaque pas (à condition que l'un des membres de l'escouade porte le médaillon de Maria, la femme de Barnaky), car il doit faire face à un conflit entre son programme, qui lui ordonne de combattre, et son cerveau, qui lui ordonne de sauver sa femme. L'escouade arrive alors devant le Calculateur. Après avoir vaincu les derniers Robots, et détruit les cerveaux qui assuraient la fusion avec l'ordinateur central, le Calculateur leur demande de joindre le cerveau du joueur avec l'unité centrale, pour mettre fin à la guerre et ramener la paix. Le joueur a alors le choix entre : provoquer l'autodestruction du Calculateur, se sacrifier ou sacrifier Barnaky (s'il est encore en vie) pour donner un cerveau au Calculateur, afin de reconfigurer le processus.
Voici les quatre différentes fins possibles :
À l'origine, l'Abri Zéro avait pour mission de s'ouvrir avant tous les autres Abris, et d'envoyer une armée de Robots pour exterminer toute vie suffisamment évoluée pour menacer les survivants des autres Abris, et permettre une reconstruction de la civilisation sur des bases « saines ». Malheureusement, un dysfonctionnement fit que cet Abri ne s'ouvrit pas à la date prévue, mais seulement après celle d'autres Abris. C'est la raison pour laquelle le Calculateur fut obligé, contre sa volonté (puisqu'il est en partie constitué de cerveaux humains), de lancer son armée de Robots contre la Confrérie, les villages tribaux et tous les autres regroupements d'humains. Le Calculateur n'avait donc pas d'autres recours possibles pour enrayer le processus, qu'une aide extérieure ne vienne provoquer son autodestruction ou sa reprogrammation.
Fallout Tactics présente une série d'éléments qui sont en contradiction avec l'univers des deux précédents Fallout. En voici la liste :