Prion (protéine) - Définition

Introduction

Topologie de la PrPC

Un prion est un type d’agent pathogène de nature protéique (constitué d’une protéine ayant adopté une conformation ou un repliement anormal) qui au contraire des agents infectieux conventionnels tels que les virus, les bactéries ou en encore les parasites, est exempt d’acide nucléique (ADN et ARN) comme support de l’information infectieuse. Ce terme fut introduit pour la première fois en 1982 par Stanley Prusiner et correspond à l’acronyme de PRoteinaceous Infectious ONly particle (particule protéique infectieuse).

On distingue les prions de mammifères qui infectent l’homme et différentes espèces animales, des prions retrouvés chez les champignons comme par exemple chez Saccharomyces cerevisiae (levure de boulanger). Les prions de mammifères sont les agents causals responsables des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) ou maladies à prion. Parmi les EST les plus connues, on peut citer chez l’homme, les différentes formes de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, l’insomnie fatale familiale (IFF), le syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (SGSS), le Kuru et chez l’animal, la tremblante du mouton et de la chèvre, l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), l’encéphalopathie spongiforme féline, l’encéphalopathie spongiforme du vison et le dépérissement chronique du cervidé (CWD pour Chronic Wasting Disease). L’ensemble de ces maladies se caractérise par une dégénérescence du système nerveux central (cerveau et moelle épinière) liée à la propagation ou multiplication des prions chez l’hôte infecté. D'un point de vue anatomo-pathologique, on observe ainsi au niveau de l'encéphale la formation de vacuoles (donnant un aspect spongieux au cerveau, d'où le nom de spongiforme dans EST), une mort des neurones, une gliose (multiplication des astrocytes et de la microglie) et l'accumulation d'une protéine de l'hôte, la PrPC, sous une conformation anormale (ou mal repliée) alors dénommée PrPSc.

Historique

• 1732 : Première description de la tremblante.
• 1917-1918 : Première description de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
• 1936 : Première description du syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker.
• 1938 : Démonstration expérimentale du caractère transmissible de la tremblante. Cuillé et Chelle ont injecté à des moutons des homogénats (tissus broyés) de cerveaux de moutons morts de la tremblante. Les animaux inoculés ont à leur tour déclarés la maladie démontrant ainsi que la tremblante était due à un agent infectieux.
• 1957 : Première description du kuru par Gajdusek et Zigas.
• 1959 : Hadlow remarque qu'il existe de nombreuses similitudes en termes d'anatomo-pathologie entre la tremblante du mouton et le Kuru. Ces observations le conduisent à émettre l'hypothèse que le kuru pourrait également être causé par un agent infectieux.
• 1966 : Démonstration par le groupe de Gajdusek du caractère transmissible du Kuru au chimpanzé.
• 1967 : Alper ainsi que Pattison réalisent des études d'inactivation (ou destruction) de l'agent infectieux de la tremblante par des rayonnements ionisants. Les rayonnements ionisants conduisent à des altérations et des modifications des acides nucléiques à l'origine de l'inactivation de l'agent pathogène. La dose de rayons ionisants nécessaire pour inactiver la moitié des particules infectieuses est proportionnelle à la taille du génome et donc de la taille de l'agent pathogène lui même. Les résultats qu'ils obtiennent par cette méthode d'estimation de taille, montre que l'agent responsable de la tremblante présente des propriétés de résistance aux rayons ionisants sans commune mesure avec celles obtenues pour les virus, les bactéries et les parasites. Ces observations suggèrent que l'agent infectieux responsable de la tremblante a une taille très petite et bien inférieure à celle des virus ce qui les conduit à formuler l'hypothèse que cet agent infectieux pourrait être dépourvu d'acide nucléique.
• 1967 : Griffith propose l'hypothèse de protéine seule (ou de protein only). Il émet l'hypothèse que l'agent infectieux responsable de la tremblante pourrait être réduit à une protéine ayant adopté un repliement anormal. Cette protéine serait capable d'imprimer sa conformation anormale à la protéine de l'hôte ce qui constituerait le mode de propagation de cet agent.
• 1968 : Le groupe de Gajdusek montre que la maladie de Creutzfeldt-Jakob est également transmissible. Les travaux de Gajdusek permirent ainsi de regrouper les EST sous cette terminologie et t'établir qu'elles étaient dues à un agent infectieux.
• 1978 : Première description du CWD.
• 1982 : Le groupe de Prusiner réalise une étude systématique portant sur l'inactivation de l'agent de la tremblante après transmission au hamster syrien. Ils montrent que tous les traitements physiques et chimiques détruisant les acides nucléiques sont incapables d'inactiver l'agent infectieux. A l'inverse, tous les procédés chimiques et physiques qui détruisent ou détériorent les protéines entraînent une inactivation importante de l'agent infectieux. Prusiner propose d'introduire un nouveau terme pour désigner ce nouveau type d'agent infectieux vraisemblablement dépourvu d'acide nucléique et de nature essentiellement protéique : prion. Ainsi, il remet en cause le paradigme médical de trois sortes d'agents infectieux: Les virus, les microbes et les parasites. La notion de prion est alors mal acceptée par le communauté médicale.
• 1982 : Le groupe de Prusiner identifie une protéine qui copurifie avec l'agent infectieux. Ils nommèrent cette protéine PrP, abréviation pour Protease Resistant Protein (protéine résistante aux protéases), car elle présentait la particularité d'être partiellement résistante à la digestion par les protéases (enzymes qui coupent les protéines en petits peptides).
• 1991 : Le groupe de Prusiner établit que la PrP n'est pas une protéine codée par le génome de l'agent infectieux mais par le génome de l'hôte. Ces résultats montrent que chez les individus infectés la PrP normale ou PrPC, exprimée par l'hôte, est convertie (ou subi un repliement) en PrP anormale ou PrPSc.
• 1986 : Première description de l'ESB.
• 1986 : Première description de l'IFF.
• 1993 : Développement des premières souris avec le gène Prnp, codant pour la protéine PrP, invalidé. Ces souris qui n'expriment plus la PrPC ne peuvent plus contracter une maladie à prion après infection expérimentale.
• 1996 : Première description du variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.