Varénicline - Définition

Synthèse

Cf. la publication dans Journal of Medicinal Chemistry du 25 janvier 2005 à partir de la 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-méthano-1H-3-benzazépine :

• 2,3 equiv HNO₃, 4,6 equiv CF₃SO₂OH, 0 à 20 °C, 28 h, CH₂Cl₂ (77%)
• H₂, Pd(OH)₂, MeOH (96%)
• glyoxal, THF, H₂O, 80 °C (60%)

À ceci, il faut ajouter une protection puis déprotection de l'amine secondaire. Méthode suggérée par les auteurs : TFAA, pyr, CHCl (94%) puis NaCO, aq. MeOH (95%).

Cependant, cette 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-méthano-1H-3-benzazépine, produit non commercial, nécessite d’être elle aussi synthétisée. C'est probablement sur cette question que la recherche a été la plus prolifique, offrant des possibilités diverses. Les mêmes chercheurs, dans deux publications, ne proposent pas moins que trois voies de synthèse, en lieu et place de celle dite de Mazzocchi, au rendement très faible (quelques pourcents) et donc peu satisfaisante. D'autres chercheurs ont proposé encore d'autres voies de synthèse. Ainsi, de nombreuses options existent, et la voie de synthèse idéale est totalement dépendante des critères que l'on se fixe, eux-mêmes dépendants de l'utilisation que l'on veut faire de la varénicline synthétisée.

Le médicament Champix

Composition galénique

Champix se présente sous forme de comprimé pelliculé, contenant la substance active (la varénicline), et des excipients, pour former le comprimé comme pour le pelliculer. La composition exhaustive est la suivante :

• Substance active : varénicline 0,5 ou 1 milligramme
• Excipients du comprimé : cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
• Excipient du pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogols, triacétine

Aspect du comprimé : blanc pour le comprimé de 0,5 mg et bleu pour le comprimé de 1 mg, biconvexe, en forme de capsules. Gravures : Pfizer sur une face, CHX 0.5 ou CHX 1.0 sur l'autre. Le comprimé est à prendre en entier avec un grand verre d'eau, pendant ou en dehors des repas. Une boite d'initiation au traitement est délivrée lors de la toute première prescription.

Modalités du traitement

Le patient doit choisir une date pour arrêter de fumer, et s'y tenir. Cette date se situera entre le 8ème et le 14ème jour suivant le début du traitement. Le traitement commence donc une à deux semaines avant cette date d'arrêt projetée. Le traitement dure 12 semaines, prolongeable éventuellement de 12 semaines supplémentaires. La posologie couramment recommandée s'échelonne de la façon suivante :

• Jours 1 à 3 : 0,5 mg une fois par jour
• Jour 4 à 7 : 0,5 mg deux fois par jour
• Jour 8 à la fin : 1 mg deux fois par jour

Contre-indications

Essentiellement en raison de manque de données cliniques chez l'enfant, et de suspicion de passage de la varénicline à travers le placenta, le produit est interdit aux femmes enceintes, et aux moins de 18 ans. Concernant l'allaitement, c'est à la patiente de décider, compte tenu des risques connus pour le bébé.

La varénicline est physiologiquement bien tolérée et ne nécessite aucune modification de posologie chez la personne âgée, ni chez les insuffisants hépatiques (peut-être en raison de la faible métabolisation). Les insuffisances rénales légères ou modérées ne portent pas non plus à conséquence, seule une insuffisance sévère devra conduire à la réduction des doses administrées.

Un nombre limité de situations d'interaction ou de contre-indication ont été identifiées :

• La prise simultanée de varénicline et d'un traitement à la cimétidine est contre-indiquée.
• La prise simultanée de varénicline et d'un dérivé nicotinique amplifie certains effets secondaires, en particulier les nausées, vomissements, vertiges, maux de tête et fatigue.

Effets secondaires

De nombreux effets secondaires, de fréquents à très rares, ont été observés lors de traitements à la varénicline. Ils incluent certains effets inhérents au sevrage tabagique, parmi lesquels on trouve notamment des troubles de l'humeur ou un sentiment de déprime :

• Augmentation de l'appétit
• Rêves anormaux
• Insomnie
• Maux de tête
• Somnolence
• Nausées
• Vomissements
• Vertiges
• Désordres intestinaux
• Sécheresse buccale
• Fatigue
• Humeur dépressive
• Hostilité
• Changement de comportement
• (liste non limitative)

Des cas d'arrêt cardiaque et de troubles du rythme ont été rapportés. Des manifestations d’hostilité ou d’agression (suicides, idées d’homicide, paranoïas, hallucinations, etc.) ont été signalés.

Des notifications concernent des actes, pensées et comportements suicidaires (sans antécédents) ainsi que des manifestations d’hostilité ou d’agression (suicides, idées d’homicide, paranoïas, hallucinations, etc.) ont été signalés.

Une aggravation d'éventuelles troubles psychologiques sous-jacents est à anticiper : dépression, troubles bipolaires, pensées suicidaires, etc...

Des modifications de réaction à certains médicaments (insuline, warfarine...), des troubles glycémiques (diabète) ainsi que troubles cutanés graves ont été signalés.

Le signalement en pharmacovigilance de troubles dépressifs et d'idées suicidaires chez des patients dont certains ne présentaient aucun antécédent a conduit l'agence du médicament à informer les professionnels de santé et les patients sur ces risques. Le traitement doit être immédiatement interrompu en cas d’agitation, d’humeur dépressive, d’idées suicidaires ou de modifications du comportement.

L'Administration Fédérale de l'Aviation américaine (FAA) a annoncé le 21 mai 2008 l'interdiction de traitement à la varénicline aux pilotes et contrôleurs aériens, en raison de possibles effets neuropsychiatriques indésirables pouvant se révéler dangereux pour la santé publique.

Efficacité pour le sevrage tabagique

Une étude financée par Pfizer et publiée en 2006 a comparé les résultats, pour l'aide au sevrage tabagique, de 2 molécules versus placebo, la varénicline et le bupropione. Combiné à un accompagnement intensif, le taux d'abstinence à 12 mois est rapporté à 10,3 % pour le placebo, 14,6 % pour le bupropione et 22,9 % pour la varénicline.

Une autre étude financée par Pfizer a comparé l'efficacité de la varénicline avec les palliatifs nicotiniques. En termes d'abstinence continue, l'avantage initial de la varénicline est réduit si l'on prend en compte la cessation du tabagisme à 12 mois : taux d'abstinence avec varénicline = 26.1 % à comparer à 20.3 % avec les palliatifs à la nicotine.