Dr Philippe Campeau
La nouvelle génération de technologies de séquençage permet aux chercheurs d'étudier les changements génétiques à l'origine des maladies à un niveau de résolution jamais atteint auparavant, ouvrant la voie à de nouvelles découvertes, affirment des généticiens cliniques du Baylor College of Medicine de Houston et de l'Université de Montréal dans une perspective publiée aujourd'hui dans le New England Journal of Medicine.
Les auteurs, le Dr Brendan Lee et James T. Lu, du Baylor College of Medicine, et le Dr Philippe Campeau, de l'Université de Montréal, expliquent que l'usage croissant de ces technologies - comme le séquençage du génome entier ou de l'exome entier qui révèle l'ADN complet (génome) ou tous les gènes codant des protéines (exome) d'un individu - permet de découvrir de plus en plus de maladies associées à des anomalies génétiques qui varient d'un individu à l'autre.
Désormais, c'est le génotype, bien plus que le phénotype, qui permet de détecter les maladies, observent les auteurs.
« Il y a tout juste cinq ans, nous n'avions que des outils assez grossiers pour déterminer si une mutation était à l'origine d'une maladie, explique le Dr Lee, professeur et titulaire par intérim de la chaire de génétique moléculaire et humaine du Baylor College of Medicine. Généralement, on pouvait au mieux conclure qu'une mutation génétique causait une maladie quand elle occasionnait une altération majeure de la protéine. »
Avec la baisse du coût du séquençage de nouvelle génération et son utilisation croissante, les scientifiques observent, à un niveau de résolution et de sensibilité beaucoup plus élevé qu'auparavant, des liens entre des changements génétiques subtils et la sémiologie unique d'une maladie, même dans des formes de maladies qui n'avaient jamais été diagnostiquées.
« Nous constatons une complexité croissante dans l'association entre la maladie et les gènes. On connaît maintenant plusieurs types de mutations différentes dans plusieurs gènes distincts qui peuvent causer un groupe spécifique de maladies, et même parfois des groupes de maladies assez différents. Il y en a plus qu'on ne l'aurait jamais cru, explique le Dr Lee. Il y a vingt ans, on pouvait tout au plus identifier les gènes responsables de maladies qui présentaient des mutations sévères dans un groupe connu de manifestations cliniques. Aujourd'hui, on découvre des mutations souvent uniques dans plusieurs gènes distincts qui causent des états pathologiques parfois semblables, parfois différents. » La fragilité osseuse héréditaire est un bon exemple, continue le Dr Lee.
« Avant, on pensait que les symptômes de fractures osseuses fréquentes et de tissu conjonctif fragile étaient dus à une fragilité osseuse héréditaire causée par des lésions génétiques dans le codage du collagène de type I. Aujourd'hui, nous savons que des mutations dans au moins 13 gènes peuvent participer à l'apparition de la fragilité osseuse héréditaire. On découvre des cas très rares où le patient présente une mutation dans un gène spécifique qui altère la fonction de ce gène de façon unique. Il n'est plus question ici d'un gène qui fonctionne plus ou moins qu'en temps normal. »
Le Dr Lee précise que ces avancées sont en grande partie le fruit de découvertes réalisées au département de génétique moléculaire et humaine du Baylor College of Medicine (le premier programme de recherche en génétique des États-Unis financé par les National Institutes of Health), en collaboration avec les laboratoires de génétique médicale et le centre de séquençage du génome humain de l'institution.
Le séquençage de nouvelle génération a permis aux scientifiques de découvrir de nouvelles associations avec les fonctions des gènes qui n'avaient pas été envisagées auparavant, affirme le Dr Lee, qui est également chercheur au Howard Hughes Medical Institute. « La révolution génétique a eu un immense impact sur notre manière d'étudier les maladies humaines et touche toutes les spécialités de la médecine. »
À propos de cette étude
James T. Lu poursuit un diplôme combiné médecine-recherche (spécialisé en génomique) au Baylor College of Medecine dans le cadre du programme de formation de médecins chercheurs. Le Dr Philippe Campeau est professeur adjoint de clinique en pédiatrie à l'Université de Montréal et médecin généticien au Centre de recherche du CHU Sainte-Justine de Montréal. Le Dr Campeau est un ancien associé post-doctoral au Baylor College of Medicine.
