Antibiotique - Définition

Les résistances aux antibiotiques

Résistance naturelle

On peut parler de résistance naturelle si toutes les souches d’une même espèce sont résistantes à un antibiotique. C’est l’expression d’une propriété innée reflétant l’empêchement d’accéder à la cible ou l’absence de la cible. Exemple: l'imperméabilité des parois des bactéries Gram- ou leur absence de paroi.
On rencontre ce type de résistance chez les souches sauvages, n'ayant jamais été en contact avec un antibiotique.

Résistance acquise

Chromosomique

La résistance acquise survient lorsque quelques souches d’une même espèce normalement sensibles deviennent résistantes. Cette résistance peut-être acquise par mutagenèse : c’est une résistance chromosomique.

Le phénomène de mutation est spontané avec une fréquence d’apparition de 10⁻⁶ à 10⁻⁷. C’est un événement rare. L’antibiotique n’est pas l’agent mutagène, il sélectionne seulement les mutants devenus résistants. Cela peut conduire à la résistance à toute une famille d’antibiotiques.

Les mutations sont indépendantes, donc les risques d’avoir des résistances par mutagenèse à plusieurs antibiotiques sont rares. Une double résistance multiplie les probabilités d’apparition de résistance à chaque molécule, c’est-à-dire 10⁻¹⁴.

Plasmidique

Les bactéries ont la capacité de transférer l’information génétique contenue sur le plasmide. La plupart de ces cas de résistances se rencontrent à l’hôpital. C’est une information génétique exogène qui est récupérée par la bactérie.

Les bactéries peuvent transférer des éléments mobiles de leur génome : plasmides et transposons.

Souvent les bactéries ont rassemblé plusieurs gènes de résistance sur leur plasmide et l’échangent.

• Le transfert vertical est évident entre bactéries de même espèce.
• Le transfert horizontal intervient en revanche dans les échanges entre bactérie Gram+, Gram- ou dans le sens Gram+ vers Gram-. L’inverse, Gram- vers Gram+, n’est pas réalisable car les gènes de Gram- ne sont pas exprimés chez Gram+.

Le premier cas de résistance fut observé en 1951 sur un patient japonais. Il souffrait d'une infection à Shigelle (une entérobactérie, c’est-à-dire un bacille gram négatif, mobile). La Shigelle provoquait une dysenterie qui pouvait être soignée par des sulfamidés, mais elle était devenue résistante à ces sulfamidés. Les chercheurs ont démontré que cette résistance était accompagnée par des résistances in vitro à d’autres antibactériens.

Ils ont isolé dans le tube digestif d’autres malades, des souches d’Escherichia coli (une autre Entérobactérie, très répandue dans l’eau, le sol, le lait et les selles) qui avaient acquis une résistance aux sulfamidés par un transfert horizontal entre les deux espèces.

• La transduction : le vecteur est un bactériophage. En se répliquant, le phage intègre une partie du génome bactérien. En quittant la cellule, il emporte des gènes supplémentaires (bactériens) qui pourront être transfectés dans une autre bactérie. Ce système est efficace, mais les échanges sont limités en taille (le phage ne peut pas transférer un long morceau d'ADN bactérien) aux organismes proches phylogénétiquement pour la reconnaissance phage/bactérie.

• La transformation : la bactérie acquiert et incorpore de l’ADN exogène nu présent dans son environnement. Cela peut être de l’ADN d’une bactérie morte qui, une fois capté, permet l’expression de ses gènes par la nouvelle bactérie. C’est un événement très rare qui existe chez les bactéries Gram-.

• La conjugaison : l’ADN est transféré d’une bactérie donatrice à une bactérie réceptrice au cours d’un contact cellulaire étroit (pilus). C’est le mode de transmission de transfert horizontal.

Résistances acquises courantes

• Le pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) a développé une résistance par modification d’une protéine membranaire spécifique où se fixent les pénicillines (la PLP) imposant des doses plus élevées d’antibiotique (typiquement, l’amoxicilline), voire contraignant à prescrire une céphalosporine de 3^e génération (souvent la ceftriaxone). Les résistances en France sont documentées depuis 1978. En 2000, on comptait environ 50 % de souches résistantes, en particulier dans les grandes villes.

La resistance au Streptococcus pneumoniae est suivie en France par le Centre national de référence des pneumocoques, AP-HP Hôpital Européen Georges Pompidou, et il publie son rapport dans le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire ou BEH. (voir lien en bas d'article).

• Les staphylocoques méti-résistants, particulièrement redoutables, sont insensibles aux pénicillines (chez-eux aussi par modification de leurs PLP), mais aussi par production d’une bêta-lactamase et d’une méticilinase. Les infections à staphylocoque méti-R sont typiquement des infections nosocomiales sévères, responsables d’une lourde mortalité. Les glycopeptides sont une alternative thérapeutique classique.

• La production de bêta-lactamase concerne plusieurs souches bactériennes : gonocoques, haemophilus influenzae,anaérobies, entérocoques.

Modalité de résistance chez la bactérie

• Le brouillage : la bactérie synthétise des protéines qui peuvent séquestrer l’antibiotique ou le dégrader pour le rendre inoffensif (hydrolases, transférases...). Ce brouillage peut se faire à l’extérieur (bêta-lactamase sur les antibiotiques de la famille des pénicillines) de la cellule, comme à l’intérieur.

• Le camouflage : la bactérie peut modifier la cible de l’antibiotique. Celle-ci n’est plus reconnue et devient insensible à l’antibiotique.

• Le blindage : la bactérie empêche l’accès de l’antibiotique aux cibles intracellulaires, par :
  • modification de la perméabilité membranaire;
  • mise en place d’un système d’expulsion de l’antibiotique. Une pompe membranaire refoule l’antibiotique qui entre dans la cellule.

• L’esquive : la bactérie substitue une autre molécule à la cible. L’antibiotique, en se fixant sur ce leurre, ne remplit pas son rôle.
• La constitution en biofilm