Le 6 avril 1917, les États-Unis entrèrent en guerre contre l'Allemagne. Mitchell, alors lieutenant-colonel, fut immédiatement envoyé en France. Il collabora activement avec les commandants des armées de l'air britanniques et françaises. Il étudia les techniques et les stratégies déployées dans le cadre du conflit et s'intéressa également aux avions européens. Mitchell avait acquis un niveau de connaissance suffisant pour commencer la préparation des opérations aériennes américaines. On lui attribua rapidement la réputation d'un meneur infatigable et flamboyant. Il fut élevé au rang de brigadier général et fut à la tête de l'ensemble des unités américaines de combat aérien en France. En septembre 1918, il prépara et dirigea une vaste opération aérienne dans le cadre de la bataille de Saint-Mihiel. Faisant partie des premières du genre, cette offensive marqua un tournant dans l'histoire de l'aviation militaire puisque pas moins de 1500 appareils britanniques, italiens et français furent engagés contre des objectifs terrestres.
Considéré comme l'un des plus brillants militaires américains dans l'armée de l'air, au même titre qu'Eddie Rickenbacker, il était également populaire en Europe. Il reçut la Distinguished Service Cross, la Distinguished Service Medal et plusieurs autres décorations attribués par des pays alliés. En dépit de ses états de service, il s'attira les foudres de ses supérieurs au cours des 18 mois passés en France.
Le 2 septembre 1925, le dirigeable Shenandoah s'écrasa lors d'une tempête, tuant 14 membres d'équipage. Mitchell fit une déclaration où il accusa ouvertement pour leur « incompétence » les plus hauts gradés de l'armée de terre et de la marine. Il ajouta qu'il s'agissait « presque d'une trahison dans l'administration de la défense nationale ».
Le président Calvin Coolidge demanda à ce qu'une cour martiale intervienne et Mitchell fut accusé puis reconnu coupable d'insubordination. Il fut suspendu du service actif pour une durée de cinq ans, sans paie durant cette période. Mitchell démissionna le 1er février 1926 et passa la décennie suivante à faire la promotion des forces aériennes. Son départ de l'armée réduisit toutefois de manière significative son influence sur les décisions politiques et sur l'opinion publique.
Mitchell vit dans l'élection de Franklin D. Roosevelt (anciennement dans la marine), un avantage pour les forces aériennes. Il estimait que ce nouveau président pouvait même le nommer assistant du secrétaire de la guerre pour les forces aériennes ou même secrétaire de la défense dans le cadre d'une restructuration de l'armée. Aucun de ces souhaits ne se concrétisa et il mourut dans un hôpital de New York le 19 février 1936 des suites de la grippe et de sa santé précaire. Il fut inhumé au Forest Home Cemetery à Milwaukee.