Sturt voulait recentrer le débat sur la possible existence d'une mer intérieure. En août 1844, lui et un équipage de 15 hommes, 200 moutons, six fardiers prirent place sur un bateau à destination du nord-ouest de la Nouvelle-Galles du Sud. Voyageant le long du Murray et du Darling avant de s'aventurer dans la Cordillère australienne, ils passèrent le site de Broken Hill, mais se trouvèrent isolés pendant plusieurs mois pas l'extrême sécheresse estivale près du site de Milparinka. Quand la pluie finit par revenir, Sturt poussa l'expédition en Australie Centrale jusqu'à atteindre le désert de Simpson. Devant l'impossibilité de continuer, il rebroussèrent chemin et retournèrent à Adélaïde.
Sturt prit ensuite la tête d'une seconde expédition pour atteindre le centre de l'Australie, mais sa santé se détériora avec les conditions météo extrêmes et il dut abandonner sa tentative. John Harris Browne, chirurgien de l'expédition, assista Sturt, avant de prendre la tête de l'expédition et de le ramener en sécurité.
En 1851, Sturt s'installa en Angleterre où il mourut en 1869. Sa mémoire est perpétuée par la ville Charles Sturt et le faubourg de Sturt à Adélaïde, la circonscription électorale de Sturt à l'est d'Adélaïde, l'université Charles Sturt en Nouvelle-Galles du Sud, l'autoroute Sturt reliant Wagga Wagga à Adélaïde, ainsi que la pêche du désert de Sturt, la rose du désert de Sturt et le désert rocailleux de Sturt.
Sturt retourna en Australie en 1835 pour commencer à exploiter le terrain qui lui avait été accordé par le gouvernement de Nouvelle-Galles-du-Sud. En 1838, il conduisit un groupe de bestiaux entre Sydney et Adélaïde démontrant ainsi que le Hume et le Murray n'étaient qu'un seul et même fleuve. Il s'installa ensuite à Grange en Australie Méridionale et fut nommé Surveillant Général jusqu'à l'arrivée impromptue d'Edward Frome nommé par Londres à ce poste. Il fut brièvement secrétaire-général chargé de l'état civil, avant de proposer rapidement une expédition de grande envergure vers l'intérieur de l'Australie pour restaurer sa réputation dans la colonie et à Londres.