L'hypothèse du déterminisme universel a gouverné la science du XIXe siècle. Elle a été remise en cause par la physique moderne au XXe siècle :
Le principe d'incertitude d'Heisenberg n'invalide pas (à lui seul) le déterminisme universel. En effet: une intelligence intérieure à l'univers ne sera probablement jamais en mesure de connaître exactement l'état de l'univers entier à un instant donné, mais cela n'invalide en rien la théorie du déterminisme universel, puisque la possibilité de connaître l'état de l'univers n'est ni un prérequis ni une conséquence nécessaire du déterminisme universel.
La physique quantique est un modèle empirique et statistique qui décrit le comportement des particules et des rayonnements sans rien dire de leur nature intrinsèque.
Le déterminisme est lié au principe de causalité (les mêmes causes produisent les mêmes effets) ; la théorie du chaos précise que des causes pseudo-identiques peuvent dans certains cas produire des effets totalement divergents et en ce sens, s'écarte du principe de causalité. Tel est le cas des prévisions météorologiques et du phénomène de « l'aile de papillon ».
Le principe d'incertitude d'Heisenberg et la théorie du chaos remettent en cause la prédictibilité de certains systèmes, non leur caractère déterministe ou non. Ils ne contredisent ni le principe de causalité, ni le déterminisme. En pratique, ces deux théories réduisent cependant considérablement la possibilité éventuelle de confirmer l'hypothèse du déterminisme, en rendant inaccessibles à l'expérience certaines validations. En ce sens, elles affaiblissent toute hypothèse déterministe.
En tout état de cause, le déterminisme universel n'est qu'une hypothèse. La démonstration de cette hypothèse nécessiterait en particulier d'être en mesure de prédire l'évolution de l'univers avec une absolue précision, ce qui n'est toujours pas concevable aujourd'hui, en particulier du fait du caractère non mesurable d'un certain nombre de phénomènes.
D'autre part, le principe de causalité lié au déterminisme suppose l'identité des causes, ce qui n'est possible, en toute rigueur, que dans certains cas, comme une modélisation mathématique, et non en physique où l'on ne peut parler que de causes semblables (ou pseudo-identiques), ce qui suffit pour les constructeurs et l'industrie en général, mais non pour les phénomènes fortement sensibles aux conditions initiales (voir en particulier les cas mis en évidence par la théorie dite du chaos).
Le déterminisme ne doit pas être confondu avec l'idée de prédestination des jansénistes ou de Blaise Pascal, qui est une idée purement théologique, concernant d'ailleurs moins la série des événements que le salut ou la réprobation de l'âme après la mort.