Sappey fut un anatomiste très réputé pendant la deuxième moitié du XIXe siècle et on le connaît surtout pour ses recherches concernant le système lymphatique.
Les étudiants en médecine n’avaient guère, à l’époque, à leur disposition que le traité d’Anatomie descriptive publié par Cruveilhier en 1830 et l’Anatomie élémentaire que Jean-Baptiste Marc Bourgery avait sorti en 1834 complétée par un Manuel d’anatomie physiologique entre 1836 et 1839. Ces ouvrages contenaient des inexactitudes et de nombreux articles manquaient de précision : Sappey s’astreignit à revoir lui-même chaque point et à vérifier le moindre détail. Il entreprit de rédiger un Traité d’anatomie descriptive dont le premier volume (Ostéologie, arthrologie, myologie et aponévrologie) parut chez Masson en 1853 ; l’ouvrage, terminé en 1863 eut un immense succès et une seconde édition refondue fut publiée entre 1867 et 1874 chez Delahaye ; d’autres suivirent et l’ouvrage resta un classique jusqu’en 1889, date à laquelle Léo Testut commença la publication, en collaboration avec son élève André Latarjet, de son « Traité d’anatomie humaine ».
Passionné par le système lymphatique, il imagina un procédé pour le tracer de façon précise en injectant du mercure sous la peau d'un cadavre afin de faciliter la dissection des vaisseaux ; il publia en 1874, un ouvrage sur la « Description des lymphatiques considérés chez l'homme et les vertébrés » ; l'anatomiste Henri Rouvière continua le travail anatomique de Sappey sur le système lymphatique humain.