La voie normale du piz Palü part du refuge Diavolezza en direction du nord, contourne le piz Trovat puis va sur le glacier Pers. La montée se poursuit sur l'épaule de l'arête orientale et de là sur le tranchant exposé et raide qui mêne vers le sommet oriental puis au sommet principal. Cependant l'itinéraire est peu exigeant mais il faut avoir un bon entraînement technique. Les débâcles au pied du piz Cambrena et les nombreuses crevasses du glacier font qu'il faut bien choisir son itinéraire, il faut avoir une certaine expérience alpine et un équipement de course de haute montagne. Jusqu'au sommet principal, la durée est estimé à quatre ou cinq heures minimum depuis Diavolezza.
Le piz Palü peut se faire à ski. Ils sont déchaussés, habituellement, à l'arête orientale où les alpinistes surmontent la dernière montée avec les crampons.
Alors qu'il est possible de rebrousser chemin, l'itinéraire de descente le plus fréquemment emprunté continue sur le piz Spinas, passe par le col de la Bellavista puis l'arête de la Fortezzagrat. Avec de bonnes conditions, les difficultés techniques à escalader la roche du piz Spinas et la Fortezzagrates ne dépassent pas le degré II de l'échelle UIAA. Si la neige est fraîche, il vaut mieux faire cette course avec un guide. Dans le final, il est possible soit de revenir au Diavolezza, soit de descendre jusqu'au refuge Boval.
Un second itinéraire peut être choisi après le franchissement du piz Spinnas et du col de la Bellavista, on peut avancer sur la Bellavista Terrasse (3 700 m) jusqu'aux refuges Marco et Rosa, en Italie, qui sert de refuge pour le lendemain pour commencer l'ascension du piz Bernina. Les ascension par le sud sur le piz Palü sont plus simples et plus courtes mais sont moins populaires.
Les piz Palü peuvent se faire aussi par les piliers Nord mais sont réalisés par des alpinistes plus entrainés. L'itinéraire sur le pilier Nord du sommet principal est « verrouillé » en haut par le Nez de Glace, un mur avec des difficultés techniques de degré IV à l'échelle UIAA. Il est vaincue pour la première fois le 1er septembre 1887 par Hans Bumiller, Martin Schocher, Johann Gross et Christian Schnitzler. L'éperon est fréquemment nommé Erstbesteiger ou Bumillerpfeiler. Martin Schocher et Alessandro Burgener escaladent pour la première fois le pilier Nord du sommet oriental, un itinéraire avec des difficultés techniques allant jusqu'au IVe degré, le 22 août 1899. Il est appelé « pilier de Kuffner ». Le troisième pilier, le Cresta Spinas mènant au sommet Spinas, est vaincu le 31 juillet 1899 par le Britannique J. T. Burton-Alexander accompagné des guides locaux Christian Zippert et Florian Gras (des difficultés allant jusqu'au V-).
En 2002, Toni Steurer et Walter Hölzler réalisent en 24 heures l'enchaînement des trois piliers Nord du piz Palü. L'ascension de ces piliers est devenue rare désormais en raison de leur dangerosité provoquée par des chutes de séracs et de roches.
La première ascension victorieuse du pic principal du piz Palü est l'œuvre de l'Anglais Kenelm Edward Digby accompagné du guide Peter Jenny et d'un porteur, en 1866. Avant cela, Oswald Heer, Peter Flury et Meuli avec les guides Johann Madutz et Gian Marchet Colani, atteignent le 12 août 1835 le pic oriental de la montagne. Le premier franchissement de l'arête sommitale est à mettre au compte des guides Hans et Christian Grass avec Albert Wachtler, Wallner et Georg le 22 juillet 1868.