Luria arrive à New York le 12 septembre 1940 et rapidement il change son premier et deuxième prénom. Avec l'aide du physicien Enrico Fermi, qu'il a connu à l'Université de Rome, Luria reçoit une bourse de la fondation Rockefeller à l'Université Columbia. Il rencontre vite Delbrück et Hershey, avec qui il commence des expérimentations au laboratoire de Cold Spring Harbor et au laboratoire de Delbrück à l'Université de Vanderbilt.
La fameuse expérience avec Delbrück en 1943, connue sous l'expression de expérience de Delbrück et Luria, démontra par une étude statistique que l'évolution génétique chez les bactéries suit les principes de Darwin plutôt que de Lamarck et que l'apparition aléatoire de bactéries mutantes pouvait conférer une résistance à un virus même si celui-ci n'est pas présent. L'idée que la sélection naturelle affecte les bactéries a eu de profondes incidences sur la manière d'appréhender la virulence des microbes, comme par exemple pour expliquer comment les bactéries développent des résistances aux antibiotiques.
De 1943 à 1950, il travaille à l'Université d'Indiana. Son premier étudiant de troisième cycle est un certain James D. Watson, qui sera plus tard à l'origine de la découverte de la structure de l'ADN avec, entre autres, Francis Crick.
En janvier 1947, Luria obtient la naturalisation américaine.
En 1950, Luria part pour l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign. En cherchant à savoir comment les bactéries pouvaient se défendre contre des phages, il découvre que des lignées spécifiques de bactéries produisent des enzymes capables de couper l'ADN au niveau de certaines séquences spécifiques. Ces enzymes prirent le nom d'enzymes de restriction et sont devenues aujourd'hui un des principaux outils de la biologie moléculaire.