Thymine DNA glycosylase - Définition
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Les substrats de la TDG
La thymine DNA glycosylase ne peut enlever un couple de bases A/T par exemple, puisqu’il n’est pas un mésappariement. De plus, la TDG est incapable de réparer un simple brin d’ADN, seulement l’ADN double brin. Elle reconnaît et signale préférentiellement les thymines et uraciles des mésappariements T/G et U/G, souvent créés par des désaminations spontanées de la cytosine ou de la 5-méthylcytosine. La TDG est aussi en mesure d’exciser l’uracile et le 5-bromouracile. De plus, certains traitements contre le cancer sont inefficaces étant donné l’habileté de la TDG à substituer le 5-fluorouracile. Il semblerait que cette glycosylase ait la capacité de réparer les bases endommagées liées avec des thymines et des cytosines, mais cette hypothèse est plutôt controversé.
Xeroderma pigmentosum
La Xeroderma pigmentosum (XP) est maladie autosomique récessive rare, qui se caractérise par une sensibilité accrue aux rayons U.V. du soleil chez les patients homozygotes pour la mutation et même chez les hétérozygotes. Certaines personnes seront atteintes par une dégénérescence du système nerveux, environ 20%, et beaucoup seront atteints par les troubles ophtalmologiques. Quoi qu’il en soit, la grande majorité seront touchés par des carcinomes de la peau et des mélanomes. Une personne sur 500 aurait un allèle du gène muté.
La protéine en cause dans cette affectation est la XPC, une enzyme de réparation de l’ADN impliquée dans le NER. Des études tendent à prouver que la XPC, complexé avec la HR23B, joue aussi un rôle dans la voie du BER. En effet, le complexe XPC-HR23B tiendrait un rôle semblable à la APE-1 afin de libérer la TDG du site AP, site pour lequel elle a trop d’affinités.
Les mutations observées sur le gène XPC sont créées par des non-sens, des décalages du cadre de lecture ou encore des anomalies dans le processus d’épissage. De plus, il semble qu’environ 8 gènes soient impliqués dans la Xeroderma pigmentosum. Par exemple, des mutations sur des oncogènes tel que RAS et des gènes suppresseurs de tumeurs tel que p53 ont été découvertes dans des fibroblastes XP.
Il parait évident que si la XCP-HR23B n’est plus en mesure d’exercer son influence sur la TDG, cette dernière s’accrochera à la guanine du site AP plus longtemps, altérant son efficacité de réparation. Les mutations de l’ADN n’étant plus excisées, la cellule devra utiliser les voies de signalisation bloquant le cycle cellulaire afin de ne pas se diviser en présence d’ADN erroné. Par contre, si ces voies, incluant p53, sont elles aussi touchées par des mutations dans leur propre ADN, la cellule ne possède plus les mécanismes nécessaires pour se diviser normalement et elle risque de devenir une cellule transformée, formant un cancer.
