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Les neuropathies optiques héréditaires sont des pathologies mitochondriales cécitantes, pour lesquelles la moitié des patients demeurent en errance de diagnostic génétique. Grâce aux nouvelles technologies de séquençage du génome, une collaboration internationale a identifié des mutations du gène RTN4IP1 dans 4 familles présentant une perte de vision précoce, isolée ou associée à d'autres symptômes neurodégénératifs. L'altération du fonctionnement mitochondrial est incriminée, avec des conséquences secondaires sur la maturation des neurones et une susceptibilité aux effets délétères de la lumière. Ces travaux sont publiés dans la revue The American Journal of Human Genetics.
Figure: Haut: Fond d'oeil d'une personne normale (à gauche) et d'un patient porteur d'une mutation dans le gène RTN4IP1 (à droite) montrant une pâleur de la papille optique (disque rose-orange chez le sujet sain; jaune pâle chez le patient), la rétine étant dans les deux cas d'apparence normale. Bas: oeil témoin de larve de poisson zèbre (à gauche) et de larve n'exprimant pas RTN4IP1 (à droite).
© Guy Lenaers
Les neuropathies optiques héréditaires (NOH) sont des pathologies mitochondriales cécitantes. Seuls 50% des patients ont à l'heure actuelle un diagnostic génétique positif. Une étude conduite par Guy Lenaers* (CNRS UMR 6214, Inserm U1083, Université d'Angers) a permis d'identifier un nouveau gène, RTN4IP1, dont les mutations récessives sont responsables d'une forme isolée de NOH (atteinte de la vision seule) ou syndromique (atteinte de la vision et d'autres fonctions neuronales) dans 4 familles. Ces travaux montrent que l'étiologie de cette maladie est intimement liée à des dysfonctions primaires des mitochondries avec une atteinte du fonctionnement de la chaine respiratoire responsable de la production énergétique, un élément clé de la physiologie des neurones constituant le nerf optique. Les chercheurs démontrent par ailleurs que ces dysfonctions mitochondriales ont des conséquences délétères sur la connectivité et la maturation des neurones, et leur confèrent une susceptibilité accrue aux effets toxiques de la lumière, en particulier ceux générés par les UVs.
Une étude intégrative chez le poisson zèbre, par extinction du gène RTN4IP1 chez la larve, a révélé une altération spécifique du développement des cellules ganglionnaires de la rétine et du nerf optique, induisant un comportement natatoire anormal caractéristique d'une altération des fonctions visuelles, un phénotype récapitulant les observations effectuées chez les patients.
Ce travail permet d'améliorer le démembrement génétique des NOH en proposant un nouveau gène à cribler chez les patients atteints de NOH récessive, et de poursuivre l'étude des mécanismes pathologiques responsables de la dégénérescence précoce du nerf optique chez l'humain.
Note:
(1) Ces travaux ont été réalisés à l'Institut des Neurosciences de Montpellier (Inserm U1051) dans l'équipe du Pr. Christian Hamel avec la collaboration du Pôle de Recherche d'Enseignement en Médecine Mitochondriale d'Angers (UMR CNRS 6214, Inserm U1083, Université d'Angers) avec la participation d'équipes de l'université de Newcastle (G-B), de l'université Justus-Liebig (Allemagne) et de l'université de Bologne (Italie) pour le recrutement de patients et le criblage du gène RTN4IP1 au sein de leurs cohortes.
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