La cathédrale de Cuzco est un édifice massif bâti sur un plan en forme de croix latine. Si l'essentiel de sa structure l'apparente au style de la renaissance, la façade principale révèle une influence baroque. Celle-ci est flanquée de deux puissantes tours.
Parmi les sculptures présentes sur la partie extérieure de la cathédrale se trouvent plusieurs représentations animalières contrastant avec les représentations bibliques plus traditionnelles.
Parmi celles-ci, des représentations de puma, animal symbolique pour les incas qui l'avaient divinisé.
A l'intérieur, le sanctuaire forme un triple vaisseau d'égale hauteur bordé d'une série de chapelles latérales, chacune possédant son propre autel. Parmi celles-ci, notons la chapelle de la Vierge Immaculée (Virgen Inmaculada), sainte-patronne de la ville depuis le XVIe siècle, ou la chapelle de la Très sainte trinité (Santísima Trinidad), laquelle se distingue par un tableau de l'artiste Bernardo Bitti (« La Virgen del Halcón »).
La chapelle du Seigneur des Tremblements de terre abrite un « Christ noir ».
L'ensemble de l'édifice est couvert par une voûte d'arêtes se rattachant à la tradition gothique, prenant appui sur des piliers cruciformes en pierre volcanique.
Le maître-autel est l'une des œuvres majeures de la cathédrale. Surmonté d'un baldaquin, il est recouvert de panneaux d'argent. Il est construit entre 1792 et 1803 par les artistes Villegas et Pinelo, à la demande de l'évêque Bartolomé María de Las Heras.
Parmi les principales œuvres d'arts que renferme la cathédrale figurent également plusieurs tableaux d'artistes appartenant à « l'école de Cuzco », tels Marcos Zapata ou Rafael de Urbina.
De part et d'autre de la cathédrale se situent deux églises de dimensions plus modestes.
L'église du triomphe est bâtie sur les fondations de la première église de la ville. Elle est entièrement reconstruite entre 1729 et 1733 à la demande de l'évêque Fray Bernardo de Serrada.
A l'opposé se situe l'église de Jésus, Marie et Joseph (Jesús, María y José), érigée de 1733 à 1735.
A quelques mètres de la cathédrale se dresse l'église de la Compagnie de Jésus, autre sanctuaire chargé d'histoire.