Véritable « starter » métabolique, cette hormone de la cortico-surrénale stimule l'augmentation du glucose sanguin ; elle permet donc de libérer de l'énergie à partir des réserves de l'organisme.
Le cortisol gère, entre autres, le stress mais son horloge est très différente de celle de l'adrénaline. La sécrétion de cortisol suit une boucle de régulation complexe, appelée axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien. L'hypothalamus produit une hormone, la CRH, qui est véhiculée jusqu'à l'hypophyse (via le système porte hypophysaire) où elle stimule la sécrétion d'ACTH. L'ACTH, sécrétée et vehiculée dans la circulation sanguine générale, stimule la zone corticale des glandes surrénales qui produit le cortisol. La sécrétion de CRH, d’ACTH et de cortisol suit un rythme circadien très remarquable.
Responsable en partie de la force musculaire, il n'est presque plus sécrété en milieu de nuit et remonte pour atteindre un pic d'acrophase entre 6h00 et 8h00. C'est la raison pour laquelle le dosage du cortisol plasmatique se réalise le matin vers 8h00 – du moins sur ce point précis, le principe de l'homéostasie a-t-il été à peu près abandonné. Les variations de sécrétion du cortisol dans le temps sont importantes et complexes. La néoglucogenèse qu'il induit est de nature à nourrir le cerveau au début du jour, et cela même si l'apport récent de nourriture n'a pas été suffisant. Encore une fois, le principe de l’homéostasie se trouve pris en défaut.
Le taux de cortisol baisse en début d'après-midi, et cela peut entraîner fatigue, irritabilité, hypoglycémie, trouble de la vigilance (lors de cette tranche horaire, on serait idéalement plus enclin à faire la sieste qu'à travailler d'arrache-pied). Le rythme circadien de sécrétion du cortisol est indépendant des horaires du sommeil. Enfin, une variation de la courbe du cortisol a pu être observée dans le cadre circannuel : acrophase en été, batyphase en hiver.
Dans le sang, le cortisol est en grande partie (environ 90 %) lié aux protéines (essentiellement à la CBG = Cortisol Binding Globulin ou transcortine), mais seules les molécules non liées ont une action sur l'organisme. Ces deux formes sont en équilibre.
Le cortisol et les autres hormones glucocorticoïdes ont un rôle très important dans la régulation des grandes fonctions de l’organisme.