Il meurt le 11 novembre 1874, âgé seulement de 45 ans, des suites d’une fluxion de poitrine contractée dans les cryptes de Notre-Dame de la Garde. Sa dépouille mortelle est transférée depuis son domicile, situé 59 rue Saint-Ferréol, jusqu'à la gare Saint-Charles pour un enterrement au cimetière de Nîmes où son ami d’enfance, Ernest Roussel, prononce l’éloge funèbre. Il était chevalier de la légion d’honneur. Une rue de Marseille située à proximité du palais Longchamp porte son nom ainsi qu'un bateau de la ligne du Frioul.
Dans la cour d’honneur du palais des Arts est placé un monument à sa mémoire constitué par son buste sculpté par André-Joseph Allar posé sur un piédestal orné de médaillons représentant ses œuvres majeures (Notre-Dame de la Garde, Palais Longchamp, Palais des Arts) et réalisé par Joseph Letz.
Ses principales réalisations sont les suivantes :
Henri Espérandieu est le directeur des travaux de construction de la Cathédrale de la Major. À la mort de l’architecte Vaudoyer le 9 février 1872 il est chargé de la poursuite des travaux, mais ne survivra que deux ans à son maître.
Henri Espérandieu est le concepteur et le réalisateur du palais Longchamp à la fois château d’eau où arrive les eaux du canal de Marseille, musée des Beaux-Arts et muséum d’histoire naturelle. Un premier projet est réalisé par Jean Danjoy qui a reçu la commande du château Pastré. Au début de 1859, le maire Jean-François Honnorat demande au sculpteur Frédéric Auguste Bartholdi qui vient de remporter un concours pour une fontaine à Bordeaux, de faire un projet ; quatre propositions seront faites, mais aucune ne sera retenue. Après avoir pensé à faire appel à Pascal Coste, le maire Onfroy s’adresse en août 1861 au jeune architecte Henri Espérandieu qui réalisera son œuvre majeure. L’éviction de Bartholdi entraîne de violentes polémiques ; celui-ci met en œuvre toutes les relations dont il disposait avec la presse parisienne pour se faire reconnaître la paternité du projet de ce monument, un des chefs d’œuvre de l’architecture du XIXe siècle. Bien que sa cause fût défendue par des maîtres du barreau (Raymond Poincaré), Bartholdi fut débouté par toutes les juridictions.
La construction de la basilique Notre-Dame de la Garde dure 21 ans et se trouve encore inachevée à la mort de l’architecte. Cette construction qui devait au départ n’être qu’un agrandissement de la chapelle médiévale se transforma, à la demande du père Bernard aumônier et administrateur du sanctuaire, en la création d’un nouveau sanctuaire. Le 30 décembre 1852 le conseil d’administration présidé par l’évêque Eugène de Mazenod approuve le projet « romano byzantin » présenté par l’atelier Vaudoyer. Les plans étaient en fait élaborés par Espérandieu et Léon Vaudoyer avait simplement servi de prête-nom. La raison est vraisemblablement que Vaudoyer redoutait que l’on reproche à son élève et collaborateur : son jeune âge, son manque de notoriété, mais aussi et surtout sa religion protestante. Léon Vaudoyer confirmera dans une lettre : « Je suis entièrement étranger à la conception comme à l’exécution de ce monument dont Espérandieu est le seul et véritable auteur ».
La construction du palais des Arts est décidée par délibération du conseil municipal du 7 mars 1859. L’auteur du projet est Espérandieu qui aura pour conducteur des travaux Gaudensi Allar, frère aîné du sculpteur André-Joseph Allar.
Le monument de la Vierge dorée a été élevé pour célébrer le dogme de l’immaculée conception. Espérandieu a dressé les plans de ce monument qui a été placé à l’extrémité du boulevard d’Athènes puis déplacé à l’angle de la rue des héros et du boulevard Voltaire pour faire place à la gare Saint-Charles et à son escalier monumental.