La ligne suit de relativement près la D 910/RN 10 de Tours à Châteaudun et Bonneval puis rejoint la banlieue sud-ouest de Paris en longeant la RD 17 puis la RD7¹, passant par Voves puis Auneau. Cette ligne, contrairement au deux premières, est secondaire, relativement peu entretenue et assez vétuste (la ligne Paris-Bordeaux sur sa section de Paris à Tours connaît une très bonne desserte TER en raison de sa desserte d'Orléans et de Blois, et permet des vitesses de 200 km/h malgré l'existence de la LGV Atlantique qui a supprimé une bonne partie du trafic sur cette section) : certains passages ont des vitesses limitées à 50 km/h compte tenu du mauvais état de la voie ce qui est assez paradoxal car la ligne est relativement droite et peu pentue (elle traverse le plateau de la Beauce).
Elle est non électrifiée et à voie unique à partir de la gare de Dourdan - La Forêt ,qui constitue le terminus du RER C. Mais des travaux de modernisation financés par la région Centre (tout comme l'électrification de la ligne Vierzon - Tours) ont commencé. Cette ligne supporte un trafic voyageurs TER et fret. À cause de la fermeture au trafic voyageurs et au déclassement de nombreuses lignes qui la croisait, elle est devenue la ligne la plus isolée de France dans le sens où, sur environ 200 km, elle ne rencontre ni noeud ferroviaire ni correspondance. Ceci pourrait toutefois changer avec l'éventuelle réouverture de la ligne Chartres - Orléans qui la croise à Voves.
Cette ligne est dans le prolongement de la branche du RER C vers Dourdan. À Brétigny, elle se raccorde à la ligne Paris - Bordeaux et suit le même parcours jusqu'à Paris. Du côté tourangeau, elle se raccorde au nord-ouest de Tours sur la ligne Tours - Le Mans.
La ligne Brétigny - Tours est mise en service en deux étapes : en 1865 sur la section Brétigny - Vendôme, puis en 1867 sur la section Vendôme - La Membrolle-sur-Choisille par la Compagnie du Chemin de fer de Paris à Orléans (compagnie du PO).
Ce second itinéraire de Paris à Tours est réalisé afin de maintenir une ligne de chemin de fer entre les deux villes à l'abri des inondations ravageuses de la Loire. Établie dans la plaine agricole de la Beauce, très peu accidentée, la ligne dessert essentiellement de petites localités où se développe une industrie locale de tannerie et de travail du bois. La première section de la ligne de Brétigny à Vendôme (144 kilomètres) est ouverte le 28 décembre 1865.
Le tronçon Vendôme - Mettray, long de 58 kilomètres, est ouvert le 5 août 1857. Il se joint près de la gare de Mettray à la ligne Le Mans - Tours. Quatre liaisons quotidiennes relient Paris à Tours, dont trois en 7 h 37 minutes, desservant les trente-deux gares intermédiaires de la ligne. La quatrième liaison ne dessert que vingt-et-une gares intermédiaires, en 6 h 55 minutes. La nouvelle ligne fait un moment concurrence à l'itinéraire via Orléans (ligne Paris - Bordeaux), mais elle s'efface rapidement, la ligne de Vendôme développant un trafic à caractère plus régional.
La ligne est mise en double voie en 1901, puis électrifiée en 1924 (en 1 500 volts), mais uniquement sur la section Brétigny - Dourdan. Au-delà de Dourdan, la ligne reste à voie unique et à traction autonome. Cette même section fut intégrée dans la ligne C du RER en 1979.