Les borrélioses existent sans doute depuis longtemps, mais la maladie de Lyme, en tant que telle, tire son nom de la ville de Lyme (Connecticut) où elle a pour la 1re fois été suspectée vers 1875.
Deux mères de cette ville ayant des enfants diagnostiqués comme victimes d'une forme d'arthrite rhumatoïde juvénile avaient observé que de nombreux autres enfants de la commune présentaient des problèmes similaires. Des épidémiologistes de l'université Yale alertés par ces mères sont venus enquêter et ils ont rapidement mis en évidence une situation atypique :
Les épidémiologistes ont alors soupçonné une maladie infectieuse qu'ils ont nommé « arthrite de Lyme ».
Une étude de l'évolution de la maladie a ensuite mis en évidence la fréquence d'un érythème migrant (EM), de symptômes neurologiques et d’autres complications, dont cardiaques. Ce caractère multisystémique a fait renommer la maladie « maladie de Lyme ». Mais on ne savait toujours pas comment soulager les jeunes victimes, et l’agent infectieux de cette maladie restait inconnu (virus ? bactérie ? parasite ?).
En réalité, deux des symptômes de cette maladie (dont l'un ne se manifeste jamais aux États-Unis) avait été décrits antérieurement en Europe du nord ;
Au début des années 1980, une autre maladie émergente, la fièvre pourprée des Montagnes Rocheuses (maladie induite par des rickettsies transmises par des tiques) inquiétait les épidémiologistes. Willy Burgdorfer (médecin et entomologiste) se rend alors à Long Island (État de New York dans le nord-est des États-Unis) pour y étudier l'éventuelle présence de rickettsies dans des tiques de chiens Dermacentor variabilis. Il n'y trouve aucune rickettsie et se tourne donc vers d'autres espèces de tiques se nourrissant sur des animaux sauvages et qui parfois piquent l'Homme. Il a alors la surprise de trouver des spirochètes dans le tube digestif d'une autre tique Ixodes scapularis (également nommée à cette époque Ixodes dammini).
D'autres études ont confirmé que les « arthrites de Lyme » étaient bien des manifestations parfois très tardives d'une parasitose bactérienne transmise par des tiques.
En 1981, Burdorgfer, dans un article de la revue Science dit suspecter l'agent infectieux ; une bactérie spirochète fréquemment trouvée dans le tube digestif et la salive de la tique Ixodes scapularis (dite « tique du cerf » en Amérique du Nord). A. Barbour, son collègue de laboratoire parvint à cultiver ces spirochètes dans un milieu de Kelly modifié. Peu après, on détecte des spirochètes en Europe (en Suisse), dans des tiques Ixodes ricinus.
En 1982, Burgdorfer met en culture des spirochètes prélevés dans l'intestin de tiques collectées en zone d'endémie de la maladie de Lyme, et il les inocule à des lapins. 10 à 12 semaines après, ces lapins ont développé un érythème migrant, montrant que ce spirochète pouvait être la cause de la maladie de Lyme. Il observe aussi une forte réaction entre le sérum de malades et la bactérie. C'est en son honneur qu'on nommera cette bactérie Borrelia burgdorferi. La culture in vitro de ces spirochètes a alors permis des études bactériologiques plus fines, expérimentales, moléculaires et immunochimiques. Le spirochète fut en 1984 nommé Borrelia burgdorferi, avant qu'on ne comprenne qu'il en existait différentes variétés provoquant des symptômes différents.
La responsabilité de ce spirochète sera confirmée en 1983 en l'isolant dans le sang et la peau de victimes de la maladie de Lyme, avant qu'on ne découvre d'autres espèces de borrelia, également hébergées par de nombreux oiseaux, petits mammifères (souris, écureuils, musaraignes et autres petits vertébrés). Une partie des autres borrélies véhiculées par les tiques provoquent chez l'Homme des symptômes équivalent ou proches de ceux induits par B. burgdorferi.
On en connait aujourd'hui plus d'une trentaine d'espèces.