Il se fait par exclusion des autres causes potentielles ; généralement sur la base d'un questionnaire soumis au personnel voire aux autres usagers du bâtiment, suivi d'un second questionnaire plus précis aux personnes se plaignant de symptômes et à celles qui n'en n'ont pas déclaré (pour détecter d'éventuelles causes jusque là non détectées). Cette étape est éventuellement suivie d' entretiens individualisés avec le cas échéant examen clinique pour les personnes les plus touchés, avec expérimentations de solutions. Des bureaux d'études ou laboratoires spécialisés se proposent d'accompagner ce type de démarche.
Pour le médecin du travail, le personnel ou les habitants, la première alerte est souvent donnée par le constat d'une augmentation de l'incidence générale des maladies (augmentation de l'absentéisme ou des plaintes des employés), avec apparition aggravation ou prolongation de la durée de symptômes chez certaines personnes plus sensibles.
L'autre indice est que dans la plupart des cas, ces symptômes disparaissent rapidement quand les occupants quittent la pièce ou le bâtiment touché. Les malaises peuvent perdurer plus longtemps chez les personnes sensibles ou plus exposées, avec des effets sanitaires potentiels à long terme ne pouvant être ignorés.
Certains associent ce syndrome à celui d'Intolérance environnementale idiopathique ; mauvais état général de santé, caractérisé par de nombreux symptômes et à des causes environnementales non précisément identifiées ou à celui d'hypersensibilité environnementale. Au Canada en 2003, la polysensibilité chimique était en 2003 diagnostiquée par des médecins chez 2,4 % des plus de 12 ans. Une autre étude a conclu en 2005 que 3,6 % des infirmiers et infirmières exerçant au Canada étaient victimes d’hypersensibilité aux produits chimiques. Aux États-unis, ce syndrome avait été diagnostiqué par un médecin chez 3,1 % des habitants d'Atlanta (Géorgie), alors que 6,3 % des californiens seraient touchés selon une enquête faite à grande échelle dans cet État. Là aussi, les femmes sont plus touchées que les hommes .
Les occupants de l'immeuble ou de la partie de l'immeuble touchée, ainsi parfois que certains invités (dans une salle de réunion par exemple) se plaignent de symptômes sensoriels tels que