Transport à la barrière hémato-encéphalique - Définition

Diffusion libre

Représentation schématique des processus de diffusion à la membrane cellulaire, à trois instants : la concentration tend à s'égaliser.

La forme la plus simple de transport à travers la barrière hémato-encéphalique est représentée par la diffusion libre, souvent nommée diffusion passive. Cette diffusion peut en principe aussi bien survenir à travers la membrane cellulaire de l'endothélium qu'à travers les jonctions serrées. Comme pour toutes les diffusions, elle tend à égaliser la concentration, ou le potentiel électrochimique. Elle ne requiert aucune énergie de la part de la cellule. Le débit de matière est proportionnel à la différence de concentrations, et ne peut pas être régulé par la cellule.

Modèle en calotte de membrane plasmique, avec un kink (angle) de la chaîne hydrophobe, qui laisse un espace libre (en vert) pour une petite molécule d'éthanol.

Corrélation diffusion-lipophilie : représentation logarithmique de P_c (coefficient de perméabilité dans des capillaires de cerveau de rat, en cm/s), en fonction de P_octanol/eau (affinité relative octanol-eau, représentant la lipophilie). Au-dessus de la diagonale, substances qui soit sont transportées activement par la membrane (◊), soit diffusent passivement (eau). En-dessous, substances rejetées activement par les cellules endothéliales(Δ).

Le biophysicien de Göttingen Hermann Träuble a mis au point en 1971 une théorie sur le transport des petites molécules à travers la membrane cellulaire. Selon cette théorie, ce sont des petits espaces entre les chaînes lipidiques de la double couche lipidique qui sont responsables du transport par diffusion. Ces trous proviennent de passages de la conformation trans à gauche (kinks trans-gauche-trans) dans les chaînes lipidiques des phospholipides de la membrane. Ces changements de conformation dièdres peuvent se produire avec une très faible énergie. En outre, ils sont mobiles et peuvent se déplacer avec la molécule occupant l'espace, à travers la membrane. La théorie de Träuble a été confirmée en 1974 par Anna et Joachim Seelig au moyen de la RMN.

Les propriétés lipophiles de la membrane cellulaire et la liaison étanche par les jonctions serrées réduisent substantiellement le nombre de substances qui peuvent passer la barrière hémato-encéphalique. La perméabilité de la barrière pour une molécule donnée est en rapport direct avec ses propriétés lipophiles. Par ailleurs, elle se comporte en proportion inverse de la masse molaire. Ceci signifie que plus une molécule est lipophile et petite, plus elle peut diffuser librement à travers l'endothélium. Pour la masse molaire d'une molécule, on peut donner une limite supérieure de 400 à 500 g/mol, si la barrière est en bon état. Au-dessus de cette limite, les molécules ne peuvent pratiquement plus diffuser. Mais on ne peut pas considérer la barrière comme un tout ou rien, qui retiendrait complètement les grosses molécules, et laisserait librement passer les petites. Les processus de diffusion à la barrière sont des équilibres dynamiques. Pour une molécule de section 0,52 nm² (correspondant à 200 g/mol), la barrière est 100 fois plus perméable que pour une molécule de section 1,05 nm² (450 g/mol).

On peut caractériser utilement la lipophilie par le coefficient de partage octanol-eau, exprimant le logarithme des concentrations d'une molécule en présence d'un mélange octanol-eau. Par exemple, si logP est de 3,8, pour une substance, c'est qu'elle se dissout 10^3,8 fois plus dans l'octanol (lipophile) que dans l’eau (hydrophile). Les valeurs de logP positives caractérisent les substances lipophiles et les négatives les hydrophiles. Les substances lipophiles peuvent en principe passer plus facilement à travers les membranes plasmiques des cellules. Mais cet effet s'atténue au-dessus de 3, car les substances commencent à avoir une affinité pour se lier aux protéines. Néanmoins, logP est un indicateur important pour la capacité d'une substance à diffuser à travers la barrière hémato-encéphalique.

La prédiction du pouvoir de pénétration d'une substance dans le cerveau est possible au moyen de divers modèles et simulations : ex vivo ou encore in silico. On peut faire des recherches in vitro fiables sur des cultures de cellules endothéliales isolées.

La lipophilie et la petite taille ne sont aucune garantie de possibilité d'une diffusion vers le cerveau. Par exemple, plus de 98% des molécules de petite masse utilisées en pharmace ne sont pas en mesure de traverser la barrière hémato-encéphalique. Par contre les substances de masse moléculaire élevée en sont a priori exclues, comme les anticorps monoclonaux, les protéines recombinantes, les ARN anti-sens ou les aptamères.