Une cible thérapeutique dans la surcharge lipidique du foie ?

Publié par Adrien le 23/01/2018 à 00:00
Source: CNRS-INSB
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Le foie gras non alcoolique, appelé aussi stéatose hépatique, est une pathologie fréquemment associée à l'obésité, qui se caractérise par une surcharge lipidique du foie. Cette affection peut engendrer des complications hépatiques sévères. A ce jour, il n'existe pas de médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant...) dédié pour traiter cette maladie. Dans une étude publiée le 9 janvier 2018 dans la revue EBioMedicine, Marc Foretz et son équipe de l'Institut Cochin démontrent que le principal senseur métabolique de la cellule pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui...) pour le traitement de la stéatose hépatique.


Figure: L'activation pharmacologique de l'AMPK supprime l'accumulation anormale de lipides dans le foie stéatosique associé au syndrome métabolique (Le syndrome métabolique (ou syndrome X) désigné par les acronyme SMet (pour syndrome...). L'AMPK agit en inhibant la synthèse des lipides et en stimulant (Un stimulant est une substance qui augmente l'activité du système nerveux sympathique...) leur dégradation.
En dessous: Coupes histologiques de foie illustrant le contenu hépatique en lipides, lesquels sont colorés en rouge.
© Marc Foretz

La stéatose hépatique non alcoolique est une atteinte chronique du foie qui consiste en l'accumulation excessive de triglycérides dans les cellules hépatiques. Cette pathologie est étroitement liée à l'obésité (L'obésité est l'état d'une personne, ou d'un animal, souffrant d'une hypertrophie de...) et au diabète de type 2 (Cet article traite du « diabète de type 2 », une forme de diabète...). Elle est l'une des manifestations du syndrome métabolique. Elle constitue un problème de santé publique (La santé publique peut être définie de diverses manières. On peut en effet la...) puisqu'elle affecte environ 12% de la population en France et 20 à 35% des Nord-américains. Le plus souvent, cette affection est bénigne mais peut évoluer vers des formes plus graves car le foie devient vulnérable à des lésions ultérieures. En cas d'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du...), la maladie se transforme en stéatohépatite voire en cirrhose, et dans quelques cas peut aboutir au cancer du foie. Il n'existe actuellement aucun traitement médicamenteux spécifique de la stéatose hépatique. Seul le changement des habitudes alimentaires et du style de vie est recommandé aux patients. Ces consignes ne sont pas toujours applicables ou bien respectées dans la durée, d'où la nécessité pour le clinicien de disposer d'une alternative thérapeutique.

L'AMP-activated protein kinase (AMPK) est un important senseur de l'état énergétique de la cellule, capable d'orchestrer une réponse adaptée à diverses situations sollicitant une dépense d'énergie accrue, comme par exemple au cours d'un effort musculaire intense ou d'un jeûne prolongé. Cette réponse se traduit par des modifications du métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques...) cellulaire qui ont pour but de préserver les niveaux d'ATP, la principale monnaie énergétique de la cellule. En particulier, lorsqu'elle est activée, l'AMPK inhibe la synthèse des lipides, coûteuse en énergie. Inversement, elle stimule la dégradation des lipides pour produire de l'ATP. Cette capacité de l'AMPK à moduler le métabolisme lipidique laisse entrevoir depuis longtemps, d'une part que la perte d'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de l'AMPK observée dans le foie gras pourrait être un facteur à l'origine du développement de la stéatose hépatique, et d'autre part que son activation pourrait réduire l'excès de lipides dans le foie.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs, grâce à l'utilisation de modèles génétiques, montrent que l'inactivation de l'AMPK n'est pas un facteur causal dans l'apparition de la stéatose hépatique. En revanche, ils démontrent, grâce à la combinaison d'approches génétiques et pharmacologiques, que la réactivation de l'AMPK dans des modèles de stéatose hépatique est suffisante pour guérir complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou...) et de manière spécifique la maladie en normalisant les quantités de graisse dans le foie. Cette amélioration résulte simultanément d'une inhibition de la néosynthèse des lipides et de la stimulation (Une stimulation est un événement physique ou chimique qui active une ou plusieurs...) de la dégradation des acides gras. Dans un contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le...) de diabète de type 2, les auteurs considèrent que cet effet pourrait améliorer la sensibilité à l'insuline avec pour conséquence un meilleur contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de...) de la fonction gluconéogénique du foie et de la glycémie (La glycémie (du grec glukus = doux et haima = sang) désigne la concentration de glucose...).

En l'absence de thérapie spécifique permettant de réduire l'excès de lipides dans le foie, ces travaux démontrent que l'activation pharmacologique de l'AMPK devrait constituer dans l'avenir un moyen de traitement des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique.
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