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Posté par Adrien le Mardi 23/01/2018 à 00:00
Une cible thérapeutique dans la surcharge lipidique du foie ?
Le foie gras non alcoolique, appelé aussi stéatose hépatique, est une pathologie fréquemment associée à l'obésité, qui se caractérise par une surcharge lipidique du foie. Cette affection peut engendrer des complications hépatiques sévères. A ce jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil...), il n'existe pas de médicament dédié pour traiter cette maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.). Dans une étude publiée le 9 janvier 2018 dans la revue EBioMedicine, Marc Foretz et son équipe de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) Cochin démontrent que le principal senseur métabolique de la cellule pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la stéatose hépatique.


Figure: L'activation pharmacologique de l'AMPK supprime l'accumulation anormale de lipides dans le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux...) stéatosique associé au syndrome (Un syndrome est un ensemble de signes cliniques et de symptômes qu'un patient est susceptible de présenter lors de certaines maladies, ou bien dans des circonstances cliniques...) métabolique. L'AMPK agit en inhibant la synthèse des lipides et en stimulant (Un stimulant est une substance qui augmente l'activité du système nerveux sympathique facilitant ou améliorant certaines fonctions de l'organisme. Parmi les stimulants...) leur dégradation.
En dessous: Coupes histologiques de foie illustrant le contenu hépatique en lipides, lesquels sont colorés en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.).
© Marc Foretz

La stéatose hépatique non alcoolique est une atteinte chronique du foie qui consiste en l'accumulation excessive de triglycérides dans les cellules hépatiques. Cette pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance (πάθος pathos), et désigne dans une...) est étroitement liée à l'obésité et au diabète de type 2. Elle est l'une des manifestations du syndrome métabolique. Elle constitue un problème de santé publique puisqu'elle affecte environ 12% de la population en France et 20 à 35% des Nord-américains. Le plus souvent, cette affection est bénigne mais peut évoluer vers des formes plus graves car le foie devient vulnérable à des lésions ultérieures. En cas d'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…), la maladie se transforme en stéatohépatite voire en cirrhose (La cirrhose est une maladie chronique du foie dans laquelle l'architecture hépatique est bouleversée de manière diffuse par une destruction des...), et dans quelques cas peut aboutir au cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est menacée. Ces cellules...) du foie. Il n'existe actuellement aucun traitement médicamenteux spécifique de la stéatose hépatique. Seul le changement des habitudes alimentaires et du style de vie (La vie est le nom donné :) est recommandé aux patients. Ces consignes ne sont pas toujours applicables ou bien respectées dans la durée, d'où la nécessité pour le clinicien de disposer d'une alternative thérapeutique.

L'AMP-activated protein kinase (AMPK) est un important senseur de l'état énergétique de la cellule, capable d'orchestrer une réponse adaptée à diverses situations sollicitant une dépense d'énergie accrue, comme par exemple au cours d'un effort musculaire intense ou d'un jeûne prolongé. Cette réponse se traduit par des modifications du métabolisme cellulaire qui ont pour but de préserver les niveaux d'ATP, la principale monnaie énergétique de la cellule. En particulier, lorsqu'elle est activée, l'AMPK inhibe la synthèse des lipides, coûteuse en énergie. Inversement, elle stimule la dégradation des lipides pour produire de l'ATP. Cette capacité de l'AMPK à moduler le métabolisme lipidique laisse entrevoir depuis longtemps, d'une part que la perte d'activité de l'AMPK observée dans le foie gras pourrait être un facteur à l'origine du développement de la stéatose hépatique, et d'autre part que son activation pourrait réduire l'excès de lipides dans le foie.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs, grâce à l'utilisation de modèles génétiques, montrent que l'inactivation de l'AMPK n'est pas un facteur causal dans l'apparition de la stéatose hépatique. En revanche, ils démontrent, grâce à la combinaison (Une combinaison peut être :) d'approches génétiques et pharmacologiques, que la réactivation de l'AMPK dans des modèles de stéatose hépatique est suffisante pour guérir complètement et de manière spécifique la maladie en normalisant les quantités de graisse (La graisse est un corps gras se présentant à l'état solide à température ordinaire. Le terme s'oppose aux huiles qui se présentent sous forme liquide. On distingue les graisses des cires, de composition similaire...) dans le foie. Cette amélioration résulte simultanément d'une inhibition de la néosynthèse des lipides et de la stimulation (Une stimulation est un événement physique ou chimique qui active une ou plusieurs cellules réceptrices de l'organisme. La cellule traduit la stimulation par un potentiel...) de la dégradation des acides gras. Dans un contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut...) de diabète de type 2, les auteurs considèrent que cet effet pourrait améliorer la sensibilité à l'insuline (L'insuline (du latin insula, île) est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a, avec le glucagon, un rôle majeur dans la régulation des substrats...) avec pour conséquence un meilleur contrôle de la fonction gluconéogénique du foie et de la glycémie.

En l'absence de thérapie spécifique permettant de réduire l'excès de lipides dans le foie, ces travaux démontrent que l'activation pharmacologique de l'AMPK devrait constituer dans l'avenir un moyen de traitement des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique.

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Source: CNRS-INSB