Elle est de loin la cause la plus fréquente, et est intimement liée à la présence de facteurs de risque cardiovasculaires. La plaque d'athérome, lésion élémentaire de la maladie, se constitue dans certains territoires privilégiés (dans le cas qui nous intéresse, à la bifurcation carotidienne, dans le syphon carotidien, dans le bulbe carotidien, ou à l'origine des artères vertébrales) en général extra-crâniens (l'athérome intra-crânien est rare dans les populations Blanches, plus fréquente chez les Noirs et les Asiatiques.)
La plaque d'athérome grandit avec le temps, et finit par s'ulcérer, entrainant la formation d'un caillot sanguin à son contact (thrombus fibrino-plaquettaire) qui, en se détachant, va aller occlure une artère cérébrale à un niveau plus ou moins distal selon la taille du thrombus. Ce dernier peut parfois se déliter spontanément (ce qui provoque un accident ischémique transitoire) ou oblitérer durablement la lumière artérielle, responsable de la nécrose cellulaire.
La ou les plaques d'athéromes sont mises en évidence par l'écho-doppler des vaisseaux du cou, complétée par une artériographie cérébrale si besoin qui objective la sténose artérielle consécutive à la présence de la plaque.
Dans 20 à 25% des cas, dans le cadre d'une fibrillation auriculaire, c'est un thrombus développé dans l'oreillette cardiaque gauche qui, en migrant, va aller oblitérer une artère cérébrale. La fibrillation auriculaire est suspectée devant un pouls irrégulier à l'examen clinique et affirmée par l'ECG, le holter rythmique en cas de fibrillation paroxystique, ou l'échographie cardiaque. Les cardiopathies emboligènes ont tendance à provoquer des AVC multiples dans des territoires cérébraux différents, par fragmentation du thrombus au cours de son transit.
En particulier chez les sujets jeunes, elle est liée au clivage de la paroi artérielle (en général de la carotide interne) avec formation d'un hématome dans la paroi artérielle.
L'examen neurologique initial confirme le déficit, quantifie son importance et son étendue, et tâche d'estimer les structures atteintes, en particulier l'artère responsable. La recherche de menace vitale immédiate est capitale, et permet de mettre en place un traitement d'urgence adapté. Le reste de l'examen est axé sur le dépistage de facteurs de risques cardio-vasculaires, la recherche de troubles cardiaques, d'une maladie athéromateuse dans le cadre du bilan étiologique.
Initialement sans injection, il recherche une hypodensité du parenchyme cérébral signant l'infarctus. Le scanner peut être normal dans les premières heures après l'accident, en effet l'hypodensité n'est maximale qu'après 48 à 72 heures d'évolution. On recherchera des complications tel qu'un œdème cérébral se traduisant par un effet de masse avec disparition des sillons corticaux, compression des ventricules latéraux et déplacement des structures médianes ou une hémorragie secondaire. La normalité du scanner en phase aiguë permet tout de même d'éliminer une hémorragie méningée.
Elle doit être pratiquée si le scanner est normal, car elle permet de dépister très précocément l'ischémie cellulaire, avant même la constitution d'une nécrose (en particulier en séquence diffusion qui détecte les zones d'œdème cellulaire, c’est-à-dire la phase la plus précoce de la souffrance cellulaire par la mise en évidence de l'augmentation des mouvements browniens atomiques dans les cellules cérébrales). Elle permet aussi, lorsqu'elle est couplée à l'injection de gadolinium, d'effectuer une angiographie par résonance magnétique permettant de dépister les rétrécissements artériels consécutifs à l'athérome.