Coronavirus félin - Définition

Aspects moléculaires de la fusion du virus à la cellule hôte

Les 2 formes de FCoV, entérique (FECV) et de la PIF (FIPV) présentent toutes deux, 2 sérotypes différents (présentant des antigènes différents qui entrainent la production de différents types d’anticorps : sérogroupage).

FCoV de sérotype I (ou type I) sont les plus fréquents : 80% des infections sont dues à FECV de type I pouvant muter et donner FIPV de type I.

La culture des FCoV de sérotype I est difficile, les études sur ce sérotype sont donc peu nombreuses.

FCoV de sérotype II (ou type II) sont moins fréquents : FECV de type II pouvant muter et donner FIPV de type II.

Le type II est un recombinant du type I avec remplacement des gènes des spikes du FCoV (protéine S) par le gène des spikes du coronavirus entérique canine (CCoV).

La culture de ce type II étant plus facile, nous disposons de nombreuses études sur ce type II (pourtant le moins fréquent).

Un modèle : "les données concernant FCoV de type II"

La fusion

Les coronavirus sont des virus à ARN ; les coronavirus du groupe 1 sont recouverts de plusieurs types de protéines dont les protéines S (ou E2) formant une couronne de spikes à la surface du virus. Les coronavirus tirent leur nom de l'observation, au microscope électronique, de cette couronne de spike

Ces spikes des Cov (du groupe 1 et de sérotype II) sont responsable du pouvoir d’infestation du virus en se liant à un récepteur membranaire de la cellule hôte : la Féline Aminopeptidase N (fAPN).

Le récepteur viral : l'aminopeptidase N (APN)

fAPN (féline), hAPN (humaine) et pAPN (porcine) se différencient par certaines zones de N-glycosylation, ceci conditionne ce qui suit :

• toutes les souches de coronavirus du groupe 1 étudiées (félin, humain et porcin) peuvent se lier à l'aminopeptidase N féline fAPN mais :
• le coronavirus humain peut se lier à l'APN humaine (hAPN) mais pas à la forme porcine du récepteur (pAPN),
• le coronavirus porcin peut se lier à l'APN porcin (pAPN) mais pas à la forme humaine du récepteur (hAPN).

A l'échelle cellulaire ceci explique pourquoi le niveau de glycosylation du APN des entérocytes est important pour la liaison du virus au récepteur.

Concernant les spikes viraux

Les spikes du FECV ont une affinité pour les fAPN des entérocytes ; alors que les spikes homologues mutant du FIPV ont une forte affinité pour les macrophages.

Lors de la réplication des protéines virales, les spikes subissent une maturation, dans l’appareil de Golgi de la cellule hôte, par glycosylation de molécules de mannose.

Cette étape de manno-glycosylation des protéines S est indispensable à l’acquisition du pouvoir infestant des coronavirus.

Données sur FCoV de type I

Le récepteur ?

En 2007, il est établi que le sérotype I du FCoV n'utilise pas la fAPN comme récepteur. Le récepteur des FCoV type I n'est toujours pas connu.

Actualités sur les récepteurs aux CoV

Les récepteurs connus

• Le CoV humain du SRAS, SARS-CoV, se lie à l'enzyme de conversion de l'angiotensine ACE. Cette ACE est également nommée L-SIGN.
• Les Coronavirus se lient aux macrophages par la voie "DC-SIGN". DC-Sign est un acronyme pour "Dendritic Cell" (c'est-à-dire macrophage) et pour "SIGNalisation". Il s'agit d'un récepteur au mannose impliqué dans la pathogénie de plusieurs virus : hépatite C, hépatite B, HIV, HTLV ...

Au total : ACE et DC-SIGN sont deux récepteurs trans-membranaires (des récepteurs au mannose) où peuvent se fixer les lectines végétales de type C liant du mannose. DC-SIGN et ACE servent de récepteurs aux rétrovirus.

• L'aminopeptidase N a les mêmes capacités à interagir avec les lectines végétales de type C liant le mannose et sert également de récepteur à des rétrovirus.
• L'enzyme de conversion ACE, l'aminopetidase A et l'aminopeptidase N ont des actions en cascade dans le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone [1], suggérant une origine phylogénétique commune entre ces molécules.
• Des études poussées ont montré une grande homologie entre l'Aminopeptidase N et l'enzyme de conversion de l'angiotensine.

Conclusion : le récepteur du sérotype I du FCoV

Il est probable que le récepteur inconnu du FCoV de sérotype I soit également de cette famille de récepteur inter-agissant avec les lectines liant le mannose.

Remarques générales sur les lectines

Une lectine est une glyco-protéine : une protéine "décorée" de différents sucres. Les premières lectines découvertes appartenaient au règne animal. Plus tard ont été découvertes les lectines d'origine végétale (Phytohémagglutinines des légumineuse notamment).

Classification des Lectines :

• Lectines animales de type C
• Lectines animales de type S

• Lectines végétales de type C
• Lectines végétales de type S

Les lectines de types C vont être liée à différents sucres dont certaines au mannose.

Il apparait que l'affinité de laison des lectines végétales liant le mannose définit "un processus osidique de reconnaissance particulier" (commun et répandu).

A partir de cette famille de lectines de type C liant le mannose, on distingue le groupe fonctionnel de récepteurs membranaires pouvant s'y lier (des récepteurs au mannose). C'est à cette famille qu'appartiennent les récepteurs déjà connus des coronavirus.

Rôle du mucus : le glycocalix - Interactions entre les virus et l'Acide sialique

L'acide sialique est un sucre complexe composant du glycocalix, c'est-à-dire du mucus protégeant les muqueuses notamment digestives (mais aussi respiratoires ...). L'acide sialique est un facteur important facilitant la fusion de certains virus à la cellule hôte. Ceci est très bien détaillé pour la grippe.

De nombreuses données montrent également que des processus utilisant l'acide sialique participent directement à l'interaction avec des récepteurs des lectines.

Au sujet du coronavirus entérique porcin (du groupe 1), il vient d'être démontrer que la fusion à l'entérocyte se faisait par la liaison à l'APN en présence d'acide sialique, les 2 éléments étant nécessaire.

Chez le chat il semble bien que l'infection au FCoV soit liée (dépendante) à l'acide sialique.

Inhibition de la fusion : quelques études (in vitro)

De nouvelles stratégies anti-virales ayant pour cible ce processus de reconnaissance lié au mannose (common sugar recognition process) sont en cours de développement. Ainsi pour inhiber la fusion du virus à la cellule, plusieurs solutions sont possible :

1. déglycosyler les spikes viraux,
2. modifier le niveau de glycosylation du récepteur (fAPN),
3. entrer en compétition avec les spikes, grâce à des molécules qui vont se lier aux récpeteur (occupation du site de liaison),
4. inhiber la liaison dépendant de l'acide sialique du mucus.

• Expérimentalement la liaison du FIPV (spike) aux macrophages (fAPN) est fortement inhibé par le(s) mannane(s) (sucre complexe composé de plusieurs molécules de mannose - voire aussi polyoside, glycan, manno-oligosaccharide, MOS, oligosaccharide) : effet de compétition avec la fAPN. L'inhibition est beaucoup moins importante avec le mannose qu'avec les oligosaccharides de mannose (mannanes).

• Les molécules inhibant la glycosylation des spikes (Monensine, Tunicamycine …) diminuent ou annulent le pouvoir infestant du CoV (action au niveau de l'appareil de Golgi): non glycosylation des spikes. Il en est de même pour les mannanases (ou mannosidase = enzymes) déglycosylant le mannose les spikes.

• La mise en compétition des spikes par d’autres molécules ayant une affinité pour fAPN diminuent ou annulent le pouvoir infestant du CoV :

- Lectine liée au mannose (Mannan binding Lectin) :

• • Lectine végétale (plant Lectin)

1. Allium agglutinines
2. Urtica dioica agglutinines
3. Concanavaline A

• • Lectine animale et humorale (humoral lectin)

1. Ficoline
2. Collectine .../...

-Manno-Oligosaccharides (MOS) :

en quantité abondante dans les parois de levures (saccharomyces cerevisiae = levure de bière ou levure de boulanger)

- Pradimicine A (un antibiotique non-peptidique liant du mannose)

• Acide sialique

L'inhibition de l'acide sialique diminue le pouvoir infectant des coronavirus aviaires et humains.