HER2 - Définition

Introduction

HER2 est une protéine. Le gène la codant est un proto-oncogène appelé HER2/neu. Ce gène a été identifié au niveau du chromosome 17q21. Le terme HER2/neu signifie Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (récepteur pour les facteurs de croissance épidermaux humains) et il est spécifié neu en raison de la conséquence qu’amène sa mutation. De plus, le gène HER2 est un homologue du gène NEU isolé à partir de cellules de neuroglioblastome induites chez le rat et de l’oncogène v-erb-B du virus de l’érythroblastose aviaire.

Famille et fonction de la protéine

Elle appartient à la famille HER, qui code quatre récepteurs transmembranaires appelés HER1, HER2, HER3 et HER4. Toutes ces protéines sont une sous-famille des récepteurs de facteurs de croissances épidermiques (ErbB), eux-mêmes impliqués dans les mécanismes de signalisation intracellulaire contrôlant la croissance, la survie, l’adhésion, la migration ainsi que la différenciation de la cellule. Le fait que cette protéine est l’élément déclencheur d’une cascade de réactions biologiques fait d’elle l’origine de la prolifération cellulaire. C’est grâce à sa similitude avec cette famille de récepteur (ErbB) que le gène HER2 fut découvert.

Implication dans la pathogénécité

Des chercheurs ont pu remarquer dans certains cas de cancer du sein que le gène codant la protéine HER2 est amplifié chez 20 à 30% des patientes. Cette amplification de la transcription est dû à certaines mutations. Une première mutation consiste en l’altération d’un acide aminé (valine remplacée par glutamine) dans la région transmembranaire du récepteur. Il est aussi possible d’observer dans les cas de mutations une délétion qui cause la perte du domaine extracellulaire d’interaction avec le ligand. Ces deux mutations ont toutes deux comme impact de causer une dimérisation même en absence de ligand et ainsi provoquer une activation constitutive de l’activité kinasique de l’oncoprotéine résultante. Ces changements de propriétés aboutissent à une surexpression de l’ARN messager menant à une augmentation du nombre de récepteurs à la surface de la cellule. La surexpression de HER2 résultant de cette mutation s’accompagne alors d’une prolifération des cellules cancéreuse. On dit qu’une cellule normale produit environ 20 000 protéines HER2 tandis qu’une cellule cancéreuse pourra en produire jusqu’à 1,5 million. Ces tumeurs sont alors dites « HER2+ ». Au plan cellulaire, ce déréglement de HER2 induit une augmentation de la croissance cellulaire et du potentiel métastatique. Cet état de surexpression d’HER2 est de mauvais pronostique pour la patiente. Ces tumeurs grandissent plus rapidement, sont plus agressive et beaucoup moins sensibles à la chimiothérapie ou à l’hormonothérapie. Le cancer HER2+ tend à être plus agressif que tous les autres types de cancer du sein.

Description de la protéine

La protéine HER2 est une glycoprotéine membranaire constituée de 1255 acides aminés et pesant 185 kDa. Elle possède trois domaines: extracellulaire, transmembranaire et intracellulaire. Le domaine de liaison extracellulaire, présent à la surface des cellules cancéreuses mammaires, est un complexe de quatre sous-domaines dont deux sont riches en acide aminé cystéine. La protéine HER2 présente qu’un seul segment transmembranaire lipophile lui permettant de s'ancrer à la membrane des cellules. Enfin, elle posséde un domaine intracellulaire démontrant le rôle de Récepteur Tyrosine Kinase. Chacun des récepteurs HER existe sous forme de monomère en équilibre avec des dimères tous deux stabilisés par un ligand. Même avec sa grande ressemblance avec les récepteur ErbB, encore aucun ligand ayant une grande affinité pour HER2 n’a été découvert. L’activité basale de la portion tyrosine kinase ne semble pas être atteinte par l’absence de ligand connu, probablement dû au fait qu’il est le partenaire de choix dans les hétérodimères. De plus, la protéine HER2 peut être transactivée par un ligand reconnu par l’autre sous-unité. Plusieurs expériences ont conclu que la dimérisation de ce récepteur est essentiel à son activation. Cette liaison entre les deux monomères entraîne une émission très forte de signaux dans la cellule.