Les inhibiteurs de neuraminidase sont une classe de médicaments qui agissent sur la neuraminidase, une protéine essentielle des virus de la grippe. Les médicaments de ce type incluent le zanamivir et l’oseltamivir, ce dernier étant autorisé pour le traitement prophylactique au Royaume-Uni. L’oseltamivir est mis sur le marché par le laboratoire Roche sous la marque commerciale Tamiflu®, et ce produit est devenu le médicament de choix pour les gouvernements et organisations dans leurs préparations d’une possible pandémie de grippe aviaire après recombinaison du H5N1 avec un autre virus grippal touchant les humains. Cependant, le Tamiflu ne ferait que ralentir la progression du virus à travers les cellules de l'organisme et ne guérirait pas. En août 2005, Roche a accepté de fournir gratuitement deux millions de cures de Tamiflu à l’Organisation mondiale de la santé afin que celle-ci les déploie pour contenir une pandémie dans sa région d’origine. Le zanamivir est lui commercialisé par le britannique GlaxoSmithKline sous la marque commerciale Relenza®.
Les inhibiteurs M2 sont une autre classe de médicaments, qui inclut l’amantadine et la rimantadine. Au contraire du zanamivir et de l’oseltamivir, ces médicaments sont peu onéreux et largement disponibles et l’OMS avait initialement prévu de les utiliser pour combattre une pandémie H5N1. Cependant le potentiel de ces médicaments a été considérablement réduit quand on a découvert que la Chine avait administré l’amantadine aux volailles avec les encouragements et le support du gouvernement depuis le début des années 1990, en dépit de règles internationales de gestion des stocks de sécurité ; il s’en est suivi que la souche virale circulant maintenant dans le Sud-Est asiatique est largement immunisée au traitement et, de ce fait, significativement plus dangereuse pour les humains. Cependant la souche de H5N1 qui s’est propagée au travers du Nord de la Chine, la Mongolie, le Kazakhstan et la Russie par les oiseaux migrateurs durant l’été 2005 n’est pas résistante à l’amantadine.
Dès 2005, on a montré qu'une souche du virus H5N1 était déjà résistante à l’oseltamivir (ou Tamiflu®), le médicament antiviral le plus stocké dans le monde en prévision d’une pandémie grippale. Cette souche a été identifiée chez une jeune fille de 14 ans au Viêt Nam, qui de plus aurait pu contracter le H5N1 via son frère, et non directement par des oiseaux infectés. Le décodage du génome montre une mutation qui la rend résistante à l’oseltamivir mais elle est sensible au zanamivir. En 2007, des résultats d'autopsie faites en Chine sur des morts du H5N1 a confirmé que l'attaque virale était systémique, c'est-à-dire que de nombreux organes sont touchés par le virus et non les seuls poumons), y compris chez un patient mort après un traitement de 10 jours au Tamiflu, chez lequel on a trouvé des virus jusque dans le cerveau. Ces virus étaient encore sensibles au Tamiflu, mais le traitement n'était clairement pas suffisant pour le supprimer. Ceci, suggère que des dosages plus élevés et un traitement plus long puissent être nécessaires.
Le décodage génétique complet du virus pourrait à l'avenir identifier de nouveaux gènes et antigènes caractéristiques du virus (en plus des antigènes H et N) permettant de développer de nouvelles classes d’inhibiteurs de ces antigènes. Les recherches menées sur la grippe classique devraient aider au développement de tels traitements curatifs complémentaires aux traitements actuels.