La maladie humaine se développe en deux phases : la phase aiguë peu de temps après l’infection, et la phase chronique qui peut s’étendre sur une durée de dix ans.
Dans la phase aiguë, un nodule cutané isolé appelé un chagoma peut apparaître au point d’inoculation. Quand ce point de piqûre est conjonctival et muqueux, le patient peut développer une conjonctivite unilatérale et un œdème périorbitaire, ainsi qu’une lymphadénite préauriculaire. Cette constellation de symptômes est désignée par le terme de signe de Romaña. La phase aiguë est habituellement asymptomatique, mais peut présenter des manifestations à type de fièvre, anorexie, lymphadénopathie, légère hépatosplénomégalie, et myocardite. Certains cas aigus (10 à 20%) s’atténuent en deux à trois mois pour faire place à une phase chronique asymptomatique qui peut amener à un phase chronique symptomatique (différente de la phase aiguë) après plusieurs années.
Une phase chronique symptomatique n'apparait que dans un tiers des cas de maladie de Chagas et ne se produit pas avant des années voire des décennies après l'infection initiale. La maladie affecte le cœur, le système digestif et le système nerveux. L’infection chronique entraîne une atteinte du muscle cardiaque (la cardiomyopathie qui est la complication la plus sérieuse), parfois une dilatation du tube digestif (mégacolon et mégaœsophage), ainsi qu’une perte de poids et plus rarement divers troubles neurologiques, allant jusqu’à la démence. Des troubles de déglutition peuvent être au premier rang des symptômes digestifs et peuvent conduire à une malnutrition. Après plusieurs années de phase asymptomatique, 27% des sujets infectés présentent des lésions cardiaques, 6% des troubles digestifs, et 3% une atteinte nerveuse périphérique. En l’absence d'acte chirurgical (il n'y a pas de traitement pharmacologique pour la phase chronique), la maladie de Chagas peut s’avérer mortelle, dans la plupart des cas en raison d’une cardiomyopathie associée.
La maladie de Chagas affecte actuellement 8 à 10 millions de personnes, avec quelque 100 millions d’autres (25% de la population latino-américaine) potentiellement exposées au risque de contracter la maladie, tuant environ 50 000 personnes chaque année.
La maladie de Chagas chronique demeure un problème de santé important dans de nombreux pays d’Amérique latine, en dépit de l'efficacité des mesures d'hygiène et de prévention, telles que l’élimination des insectes vecteurs de la transmission, qui ont réduit à zéro le nombre de nouvelles infections dans au moins deux pays de la région. Avec l’accroissement des mouvements de population, le risque de transmission par transfusion sanguine est cependant devenu plus réel aux États-Unis. En outre, T.cruzi s'est déjà avéré capable d'infecter l'opossum sauvage et le raton laveur jusque loin au nord dans un État comme la Caroline du Nord.
La maladie est présente dans presque toutes les Amériques, du Sud des États-Unis au Sud de l’Argentine, la plupart du temps dans des zones rurales pauvres, d’Amérique centrale et d’Amérique du Sud.
La maladie se rencontre presque exclusivement dans les zones rurales, où les Triatominae peuvent se multiplier et trouver leur nourriture sur un réservoir naturel de T.cruzi (le plus répandu étant l’opossum et le tatou). Selon les interactions locales entre les vecteurs et leurs hôtes, d'autres humains infectés, ainsi que les animaux domestiques comme les chats, les chiens, les cobayes et les animaux sauvages comme les rongeurs, les singes, les écureuils (Spermophilus beecheyi) et beaucoup d'autres pourraient également être d’importants réservoirs de parasite. Bien que les Triatominae se nourrissent sur les oiseaux, ceux-ci semblent être immunisés contre l'infection et donc ne sont pas considérés comme un réservoir de T. cruzi ; mais des soupçons demeurent sur leur rôle comme ressource alimentaire pour les vecteurs près des habitations humaines.
Les insectes du genre triatomine sont connus dans différents pays sous des noms populaires de vinchuca, de barbeiro (le barbier), de chipo et d'autres noms, le qualifiant ainsi parce qu'il suce le sang la nuit en piquant le visage de ses victimes. Les insectes, qui développent un comportement principalement domiciliaire et anthropophile une fois qu’ils ont infesté une maison, sont habituellement cachés pendant le jour dans les crevasses et les trous dans les murs et les toits des maisons mal construites. Plus rarement, les maisons mieux construites peuvent héberger l'insecte vecteur, en raison de l'utilisation des matériaux de mauvaise qualité pour faire des toits, comme le bambou et le chaume. Une moustiquaire, roulée sous le matelas, assurera une protection dans ces situations, quand l'insecte adulte peut venir du haut vers le bas, mais une larve d’une des cinq étapes nymphales (les instars) est capable de ramper du plancher vers le haut.
Même lorsque les colonies d’insectes sont éradiquées d'une maison et des abris environnants pour les animaux domestiques, elles peuvent revenir (par exemple, en volant) à partir des plantes ou des animaux qui font partie du cycle antique d'infection sylvestre naturelle. Ceci peut se produire particulièrement dans les zones de savane ouverte intercalées entre des bosquets d’arbres et des habitations humaines.
La végétation dense, comme dans une forêt tropicale, et les habitats urbains, n’offre pas des conditions idéales pour l'établissement du cycle de transmission humaine. Cependant, dans les régions où l’habitat forestier et sa faune est grignoté par l'exploitation économique et l'extension de l’habitat humain, comme dans les zones nouvellement déforestées, piassava palm, (Leopoldinia piassaba) les zones cultivées et certaines parties de l’Amazonie, la maladie peut réapparaître , quand les insectes recherchent une nouvelle proie.