Le cycle évolutif assez complexe nécessite deux hôtes, un hôte définitif, l'homme, et un hôte intermédiaire et vecteur, la femelle hématophage d'un moustique du genre anophèle. D'un point de vue strictement biologique, le véritable hôte définitif de cet hématozoaire est le moustique (reproduction sexuée parasistant anophèle). L'homme et autres vertebrés ne seraient que des hôtes intermédiaires dans son cycle réplicatif. Néanmoins, pour des raisons anthropocentriques dirons-nous, on considère que le vecteur n'est pas l'homme mais le moustique.
Mince fuseau de 12 µ / 1 µ, le sporozoïte infectieux est injecté à l'homme sain lors de la piqûre d'une femelle d'anophèle infectieuse. Il atteint le foie en 1/2 heure et pénètre dans un hépatocyte : c'est le début d'une crise pré-érythrocytaire hépatique qui va durer 6 jours pour P. Falciparum, 8 jours pour P. Vivax, 9 jours pour P. Ovale et probablement 12 jours pour P. Malariae. Le plasmodium cryptozoïte va subir dans l'hépatocyte une intense multiplication asexuée aboutissant au corps bleu, énorme schizonte mûr de 40 à 80 µ. Ce corps bleu bourgeonne alors de manière à émettre des vésicules contenant les jeunes mérozoïtes. Ces vésicules de membrane morte ne sont pas phagocytées par les macrophages en raison d'une action biochimique des parasites sur la membrane, qui suppriment les signaux de destruction phagocytaire des cellules mortes. Ces vésicules sont libérées dans les sinusoïdes hépatiques pour rejoindre ensuite la circulation sanguine.
(Image ci contre : Deux « Plasmodium vivax », en forme d'anneau, dans un érythrocyte)
C'est une véritable technique de Cheval de Troie qui est ici utilisée pour passer des cellules hépatiques au sang. Les vésicules y libèrent alors un flot de jeunes mérozoïtes pré-érythrocytaires qui vont s'y répandre. C'est le début de la longue phase sanguine : les mérozoïtes s'accolent aux érythrocytes (margination), les envahissent, s'y développent trophozoïtes puis s'y divisent (schizontes), l'éclatement des schizontes mûrs ou "rosaces" termine le premier cycle schizogonique érythrocytaire en libérant dans le sang, avec les déchets du métabolisme plasmodial (pigments et débris cellulaires ), une nouvelle génération de plasmodiums, les mérozoïtes érythrocytaires.
Une succession régulière de cycles semblables va suivre, qui sera progressivement remplacée, les défenses immunitaires s'organisant, par des cycles érythrocytaires gamogoniques préparant les formes sexuées : les trophozoïtes, au lieu de se diviser, modifient leur rapport nucléo-plasmatique et donnent des formes à un noyau volumineux et un cytoplasme densifié, les gamétocytes mâles et femelles, qui vont demeurer en attente dans le sang circulant. Déglutis par une femelle anophèle, ces gamétocytes terminent le cycle sexué : devenus gamètes mâles et femelles ils se conjuguent donnant l'ookynète, qui après avoir traversé la paroi, s'arrête sur la face externe du gastre, devient oocyste puis sporocyste; son éclatement libère les sporozoïtes infectieux qui s'accumulent, en attente, dans les glandes salivaires, rendant ainsi la femelle d'anophèles infectieuse. Lorsque cette femelle piquera un homme sain, elle injectera les sporozoïtes avec sa salive et le cycle évolutif sera bouclé. Pour P. Falciparum c'est là toute l'évolution biologique avec P. Vivax, P. Malariae et P. Ovale certains mérozoïtes pré-érythrocytaires, ne gagnent pas le sang, mais s'attaquent à de nouveaux hépatocytes : c'est le début des cycles exo-érythrocytaires secondaires qui vont entretenir dans le foie la parasitose pendant 3 à 5 ans ou plus pour P. Vivax, 2 ou 3 pour P. Ovale et pendant la vie entière pour P. Malariae.
Le cycle de Plasmodium est très complexe. Il démarre chez l'homme par la piqure d'un moustique femelle du genre anophèle ou plus rarement par transfusion de sang déjà contaminé. Ces sporozoïtes migrent vers le foie via la circulation sanguine ou lymphatique où ils vont envahir les hépatocytes. Ils se différencient alors en schizonte hépatique qui relarguent des mérozoïtes dans le sang. Chez certaines espèces (P. ovale et P .vivax) un stade cryptozoïte reste caché dans le foie, le parasite se réveille alors plusieurs mois ou années plus tard pour reprendre son cycle. Les mérozoïtes infectent ensuite les globules rouges où ils se différencient sous la forme des stades anneau et amiboïde (trophozoïtes). Les parasites actifs (mérozoïtes) qui sont alors produits, quittent l'erythrocyte et voyagent avec le sang pour envahir de nouveaux érythrocytes. Après que les (mérozoïtes) ont envahi de nouvelles hématies, les stades sexuels (gamétocytes) sont produits et peuvent êtres aspirés par un moustique anophèle femelle. Ils forment des zygotes qui se divisent pour produire de grands nombres de minuscules sporozoïtes. Les sporozoïtes (qui est le stade infectieux) migrent vers les glandes salivaires du moustique où ils sont injectés dans le sang de l'hôte suivant. Les sporozoïtes se meuvent alors dans le foie où ils répètent le cycle. Les fièvres de la malaria sont dues aux activités des parasites dans le sang qui cassent les cellules et produisent des substances toxiques. À cause de la complexité du cycle de vie de ces parasites, il est difficile de développer un vaccin.
Un plasmodium est également la forme macroscopique de certains protozoaires trouvés dans la vase.