L'histoire de ce quartier remonte au début des années 1800 avec le développement du Faubourg Saint-Laurent au nord de la ville fortifiée. Ce quartier a partiellement été détruit lors du grand incendie de 1852, pour être presque entièrement urbanisé dans les années 1875. Le quartier s'étendait alors de la rue Saint-Antoine au sud à la rue Sherbrooke au nord, de la rue Bleury à l'ouest et la rue Amherst à l'est.
D'abord voué aux fonctions résidentielles et commerciales, le quartier s'est doté d'une fonction éducative à partir de 1876 avec la construction d'une filiale de l'Université Laval à Montréal. L'École polytechnique sur la rue Saint-Denis a été inaugurée en 1903 et l'École des Haute Études commerciales (HEC) a été inauguré en 1907 (il accueille aujourd'hui les Archives Nationales du Québec). La construction de la Bibliothèque Saint-Sulpice inaugurée en 1914 est venue ancrer la vocation du Quartier latin de Montréal. Après l'incendie de ses bâtiments de la rue Saint-Denis, l'Université de Montréal s'installera sur les flancs du mont Royal.
Le premier édifice culturel, le théâtre du Gesù, a vu le jour en 1865. D'autres lieux culturels ont rapidement vu le jour, comme le Théâtre Français en 1893 (actuellement le Monument National), le Théâtre Gayety en 1912 (actuellement le TNM) et la Bibliothèque nationale du Québec en 1914.
Entre les années 1920 et le milieu des années 1960 apparaît dans ce quartier un nombre impressionnant de cabarets montréalais qui reçoivent des artistes de grande renommée venus des États-Unis et de la France pour s'y produire. Montréal obtient rapidement une réputation de ville festive et attire des touristes en grand nombre, notamment des Américains. De nombreux artistes américains de jazz viennent y jouer. Toutefois, cette effervescence attire aussi la prostitution, les maisons de jeux et les débits d'alcool clandestins dans le quartier. C'est ce qui lui vaudra le nom du fameux Red Light de Montréal, le plus important de ce genre en Amérique du Nord. Le Red Light avait pignon sur rue dans le carrefour des Mains (boulevard Saint-Laurent et rue Sainte-Catherine).
Plusieurs autres lieux de diffusion culturelle se sont construits au fil des ans. L'ajout principal demeure la Place des arts (située à l'ouest du boulevard Saint-Laurent). Sous l'impulsion du Maire de Montréal de l'époque Jean Drapeau, la construction y est terminée en 1963 et devient ainsi le plus vaste complexe culturel du Canada. L'inauguration des pavillons Judith-Jasmin et Hubert-Aquin à l'UQAM se fait dans la partie est du quartier en 1979.
Dans le quadrilatère ainsi délimité, on y trouve, entre autres :
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S'y rajoutera à terme entre autres: