La fondation de l'université remonte à 1829 quand le collège sud-africain fut créé. il était alors réservé à l'éducation des enfants de sexe masculin.
En 1874, le collège est réorganisé. L’éducation de troisième cycle est réservée à une université alors que les deux premiers cycles sont désormais enseignés dans des collèges.
En 1928, l’université emménage sur le campus de Groote Schuur.
Université d'enseignement uniquement anglophone durant la période d’apartheid, elle est un bastion des progressistes blancs anglophones, partisans de l'intégration raciale et opposés à la politique du parti national.
Sports
L'université a 36 clubs de sports. L'équipe de rugby à XV universitaire est les Ikey Tigers. Son adversaire traditionnel est l'équipe de rugby de l'université de Stellenbosch.