Il apparut alors que pour éviter un effondrement total, il était nécessaire de reconstruire l’édifice tout entier, à l’exception de la façade de construction récente et solide. Les deux architectes préconisèrent d'inverser l'orientation de l'édifice et de ne conserver que les tours, qui se trouveraient placées au chevet.
« La Bretagne, zélée pour l'embellissement de sa capitale, a voulu encore qu'elle fût embellie d'une cathédrale bâtie dans le bon goût de l'architecture grecque [...] M. Potain sera chargé sous M. Soufflot de la conduite de cet édifice. »
— L'Avant-Coureur, 7 juin 1762
Le projet donné par Potain fut approuvé par Louis XV en Conseil le 9 mars 1762. Il est conservé aux Archives nationales. « Gêné par l'environnement pour étendre les bras d'une croix latine, Potain a dessiné un vaisseau longitudinal à collatéraux et déambulatoire. L'ordre est un ionique cannelé. Dans l'abside, la chapelle ovale de la Communion prend place entre les clochers gothiques. ».
La démolition eut lieu de 1756 à 1768. Néanmoins, pour dégager les crédits nécessaires à la réalisation du projet de Potain, il aurait fallu mettre plusieurs abbayes « en économats » en privant leurs titulaires de leurs bénéfices. Le roi hésita et le projet fut gelé. En 1780, la Commission des Secours sollicita de nouveau les Bâtiments du roi. C'est alors que l'architecte nantais Mathurin Crucy présenta un projet qui respectait l'orientation ancienne de l'édifice et un devis plus raisonnable de 840 000 livres. La reconstruction débuta en 1787, mais la Révolution française arrêta les travaux.
Ceux-ci reprirent en 1816 sous la direction de Crucy. Après la mort de ce dernier en 1826, ils furent poursivis par son collaborateur Binet et terminés par l'architecte municipal Louis-Guy Richelot sous la monarchie de Juillet. La cathédrale désormais néoclassique avec façade classique fut achevée en 1845.
Le jour de Pâques du 7 avril 1844, Godefroy Brossay Saint-Marc inaugure la nouvelle cathédrale.
Durant les travaux, de 1803 et 1844, Notre-Dame en Saint-Melaine fut la pro-cathédrale de Rennes.
La cathédrale héberge un grand chef-d'œuvre, un retable flamand (anversois) du XVIe siècle, orné de 80 personnages. La retable est classé monument historique depuis 1994. En octobre 2007, des voleurs se sont introduit dans la Cathédrale et se sont délibérément laissés enfermés dans l'édifice. Ceci leur laissant toute la nuit pour soigneusement démonter et voler une partie du Retable datant du XVIe siècle situé à l'entrée du Transept droit. Ce n'est que 7 mois plus tard que la partie volée du Retable fut retrouvée aux Pays Bas et solennellement restitué à Monseigneur d'Ornellas, Archevêque de la Province Ecclésiastique de Bretagne pour être replacé à sa place originelle..
Dans la chapelle dite Saint-Malo se trouve le tableau de sainte Marguerite, œuvre de Pierre Mignard datant du XVIIe siècle. Ce tableau est une copie de celui de Raphaël qui se trouve actuellement au Louvre. Le tableau est classé monument historique depuis 1994.
Dans la chapelle Saint Michel, on peut admirer la statue de Sainte Anne, copie d'une œuvre du XVe siècle.
Il faut encore citer les orgues du XIXe siècle acquises dans le cadre des nombreuses donations aux églises locales, effectuées par Napoléon III lors de son voyage en Bretagne en 1858.