Dessinée par l'architecte Leon Coquard (mais poursuivie ultérieurement par les architectes Aaron Gove et Thomas Walsh), la cathédrale est caractéristique de l'architecture gothique flamboyante. Elle s'inspire librement de la collégiale Saint-Nicolas de Munster d'où était originaire l'évêque Nicholas C. Matz, commanditaire de l'édifice. Basée sur un plan en forme de croix latine, elle peut accueillir près de 1000 personnes (800 places assises). Ses fondations sont entièrement en granite de Gunisson, tout comme le Capitole tout proche. Le reste de l'édifice est en pierre calcaire de l'Indiana.
La nef est divisée en quatre travées couvertes de croisées d'ogives quadripartites s'élevant à 21 mètres du sol. De part et d'autre du vaisseau principal, de grandes arcades ogivales séparées par des faisceaux de colonnes ouvrent sur des collatéraux, également couverts de croisées d'ogives. Le transept, long de 35 mètres, est couvert de voûtes ogivales barlongues, hormis au niveau de la croisée. Le chœur est formé d'une travée droite flanquée de deux chapelles latérales et d'un rond-point à sept pans s'élevant sur trois niveaux divisés comme suit : au niveau inférieur, une série d'arcades ogivales aveugles, surmontées d'arcades géminées en berceau brisé et de larges baies à deux lancettes.
Le sanctuaire est réputé pour la qualité de ses vitraux, réalisés par le maître-verrier munichois F.X. Zettler du Royal Bavarian Art Institute. Posés en 1912, leur coût a avoisiné $34000 de l'époque. Parmi les thèmes développés figurent principalement des scènes tirées du nouveau testament : notons ainsi l'épisode des noces de Cana (Jean 2:1-11), Jésus bénissant des enfants (Matthieu 19:13-15) ou encore Jésus calmant les flots déchaînés (Marc 4:35-41), qui ornent les baies de la nef. L'iconographie mariale caractérise les verrières du transept : ainsi du croisillon ouest, entièrement dédié à l'Immaculée Conception, ou du croisillon est, où est représentée le couronnement de Marie, reine des Cieux et de la Terre. Les vitraux du chœur prennent pour thème la passion du Christ (la Crucifixion, la Cène notamment), tandis qu'à l'opposé, au revers de la façade (derrière les grandes-orgues) la grande rosace est ornée d'un vitrail représentant Sainte Cécile, patronne des musiciens.
La façade est à quatre niveaux d'élévation. Le portail principal est bordé de deux portails latéraux garnis de tympans sculptés, l'ensemble comprenant également gâbles et pinacles, dans la plus pure tradition gothique. Une arcature sépare ce premier niveau de la grande rose et des baies géminées situées de part et d'autre de celle-ci, et qui s'inspirent de l'architecture rayonnante. La façade est bordée de deux puissants clochers qui se prolongent par deux flèches octogonales à crochets, cantonnées de pinacles, et qui s'élèvent à près de 64 mètres dans le ciel de Denver.