Sirolimus - Définition

Introduction

Sirolimus
Général
Nom IUPAC
Synonymes	Rapamycine
No CAS	53123-88-9
Code ATC	L04AA10
PubChem	6436030
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute	C51H79NO13
Masse molaire	914,1719 ± 0,0504 g·mol-1
Classe thérapeutique
Immunosuppresseur
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité	20 %
Liaison protéique	92 %
Métabolisme	Hépatique (CYP3A4) Glycoprotéine P
Demi-vie d’élim.	57 - 63 h
Excrétion	Fécale essentiellement
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration	Orale
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

Le Sirolimus, appelé également Rapamycine, est un médicament, qui comme la ciclosporine et le tacrolimus est classé parmi les immunosuppresseurs.

Historique

Il a été isolé en 1975 et a été considéré dans un premier temps comme un antibiotique de type macrolide. Ses effets immunodépresseurs ont été décrits dès 1977.

Pharmacocinétique

Similaire au tacrolimus, absorption orale avec faible biodisponibilité, et grande variabilité inter-individuelle. Se rencontre dans le sang majoritairement lié aux érythrocytes. Sa grande liposolubilité lui confère des propriétés de fixation aux tissus ainsi que possibilité de passer la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire. Peut-être excrété dans le lait maternel.

Mécanisme d'action

Bien qu'il ait un nom similaire au tacrolimus il n'agit pas de la même façon. Son mécanisme d'action est lié à l'inhibition de la protéine mTOR (mammalian Target Of Rapamycin, ou encore, cible de la rapamycine chez les mammifères).

In vitro, il bloque la prolifération Calcium-dépendante sans altérer la transcription des cytokines (comme le font la ciclosporine et le tacrolimus). Il inhibe donc la synthèse d'anticorps promus par les interleukines dans les lymphocytes B.

La molécule, introduite dans la nourriture, semble allonger significativement la durée de vie des souris. Selon une étude de David Harrison (Jackson Laboratory, Maine, États-Unis) et Randy Strong (université du Texas) publiée dans le journal Nature, la rapamycine serait ainsi le premier médicament capable d'allonger la durée de vie de mammifères.

Interactions médicamenteuses

Comme la ciclosporine et le tacrolimus, il a une grande interaction avec toxicité non négligeable, avec les inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4

Effets indésirables

Ils sont variés :

• Hypertriglycéridémie et hypercholestérolémie,
• Thrombopénie (diminution du nombre de plaquettes sanguines) et leucopénie (diminution du nombre de globules blancs),
• Infertilité masculine,
• pneumopathies interstitielles de mécanisme immuno-allergique.
• ...

Près du tiers des patients arrêtent le traitement, donné comme immunodépresseur, en raison de ces effets.

Recherche

Trois études étasuniennes citées par Nature ont montré une augmentation de l'espérance de vie chez les souris, en particulier celles âgées, mais au détriment du système immunitaire.

Utilisation

Il est utilisé essentiellement comme immunodépresseur lors d'une transplantation rénale.

Il pourrait avoir des effets intéressants dans la réduction de la taille des kystes rénaux lors d'une polykystose rénale de type dominant et lors d'une sclérose tubéreuse de Bourneville.

Outre son action en tant qu'immunosuppresseur, le sirolimus est utilisé dans certains stents actifs, dispositif métallique implanté dans des artères lors d'une angioplastie pour empêcher le resserrement (resténose) de celles-ci : il en imbibe les mailles métalliques du « ressort » diminuant ainsi fortement la prolifération cellulaire qui est responsable de cette resténose.

Le Sirolimus est également utilisé dans la prévention de la maladie coronarienne du greffon cardiaque qui touche 50% des greffés cardiaques dans les 5 ans qui suivent la transplantation et première cause de décès après la première année suivant la greffe: le Sirolimus a montré sa supériorité par rapport à l'Azathioprine notamment.