Syndrome de Down - Définition
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Diagnostic
Le diagnostic ne peut se faire que par la mise en évidence du chromosome 21 supplémentaire par le caryotype. Au premier trimestre par un prélèvement de trophoblaste qui est fait à partir de 11 semaines jusqu'à 14 semaines. Au-delà, le risque d'avortement iatrogène augmente de façon importante. Avant il est de 1% comme pour l'amniocentèse. Après il faut une ponction de liquide amniotique pour examiner les cellules du fœtus. Lorsque la date d'accouchement est proche, il faut effectuer une ponction de sang fœtal en ponctionnant le cordon ombilical car la réalisation du caryotype ne demande que quelques jours alors qu'il faut plusieurs semaines par l'amniocentèse.
Conseil génétique
Conséquences
Plusieurs études conduites aux États-Unis ou au Royaume-Uni ont montré que 90 à 93 % des grossesses ayant donné lieu au diagnostic du syndrome de Down ont été interrompues. Ces chiffres donnent parfois lieu à des accusations d'eugénisme. Certaines associations de défense des personnes handicapées font valoir que ces avortements envoient un message très dévalorisant aux personnes affectées : « il est préférable de ne pas exister que d'avoir un handicap ».
Évaluation anténatale du risque de trisomie 21
La trisomie 21 est la cause la plus fréquente de retard mental responsable de 25 % des handicaps mentaux chez les enfants d’âge scolaire. Il s’agit, parmi les anomalies chromosomiques observées en cours de grossesse, de celle dont l’incidence est la plus élevée : aux alentours de 1/770 naissances soit 1,3/1000 naissances. Actuellement, avec l'utilisation des techniques modernes de dépistage la proportion a été repoussée à 1/2000 naissances. En France on relève de 65 000 à 70 000 individus porteurs de la trisomie 21.
Le principe de l'évaluation consiste donc à évaluer le risque de trisomie 21 afin de pouvoir décider si le risque de la ponction est tolérable. Le but de l'évaluation du risque est, lorsque le risque est élevé, de permettre aux futurs parents de décider ou non de pratiquer une amniocentèse afin de faire le diagnostic. Le seuil de tolérance est un choix arbitraire, il est en effet difficile de comparer le risque de tuer un fœtus sain avec celui de permettre la naissance d'un enfant trisomique.
Le but des examens de dépistage est en fonction d’un ou de plusieurs paramètres cliniques ou para-cliniques, de séparer les femmes enceintes en deux sous populations :
- Une population dont le risque est jugé bas et pour laquelle on va s’abstenir de réaliser tout prélèvement invasif en lui expliquant néanmoins que le risque nul n’existe pas et qu’elle doit donc ne pas méconnaître le fait qu’un risque minime persiste.
- Une population estimée à haut risque pour laquelle un examen invasif va être proposé au couple après information concernant le risque lié à la méthode de diagnostic employée.
L'évaluation d'un risque fait appel à des méthodes statistiques et de probabilités suivantes :
- Avoir des signes pertinents, c'est-à-dire connaître la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et négative et enfin la prévalence du signe.
- Pouvoir calculer la probabilité individuelle qu'a un patient d'avoir une pathologie donnée après passage d'un test de dépistage et en partant d'un risque initial déterminé dans la population à laquelle appartient ce patient : utilisation du théorème de Bayes.
En pratique, le calcul du risque de trisomie 21
Le calcul du risque est basé sur le risque a priori qui est fonction de l'âge gestationnel et l'âge de la mère. En effet, le risque de trisomie 21 diminue durant la grossesse car environ 30% des fœtus atteints de trisomie 21 décèdent in utero.
| Âge maternel | Terme de la grossesse en semaines | |||
|---|---|---|---|---|
| 12 | 16 | 20 | 40 | |
| 20 | 1068 | 1200 | 1295 | 1527 |
| 25 | 946 | 1062 | 1147 | 1352 |
| 30 | 626 | 703 | 759 | 895 |
| 31 | 543 | 610 | 658 | 776 |
| 32 | 461 | 518 | 559 | 659 |
| 33 | 383 | 430 | 464 | 547 |
| 34 | 312 | 350 | 378 | 446 |
| 35 | 249 | 280 | 302 | 356 |
| 36 | 196 | 220 | 238 | 280 |
| 37 | 152 | 171 | 185 | 218 |
| 38 | 117 | 131 | 142 | 167 |
| 39 | 89 | 100 | 108 | 128 |
| 40 | 68 | 76 | 82 | 97 |
| 41 | 51 | 57 | 62 | 73 |
| 42 | 38 | 43 | 46 | 55 |
Avant le test, une femme a un risque d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21 : c'est le risque pré-test. Après le test, une femme a un risque d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21 : c'est le risque post-test. Le rapport de vraisemblance ou likehood ratio est le nombre multiplicateur qui permet de passer du risque pré-test au risque post-test.
Si un signe est présent dans 50% des fœtus atteints de trisomie et 5% chez les fœtus non atteints, le rapport de vraisemblance est de 10 c'est-à-dire que le risque est multiplié par 10. Le rapport de vraisemblance est aussi vrai dans l'autre sens. Si un signe est présent dans 20% des fœtus atteints de trisomie et 40% chez les fœtus non atteints, le rapport de vraisemblance est de 0,5 c'est-à-dire que le risque est divisé par 2.
Il faut aussi être sur que les signes utilisés ne soient pas liés entre eux c'est-à-dire que l'un ne dépend de l'autre. Il faut que les signes soit statistiquement indépendants.
Le risque intégré effectué par certains obstétriciens c’est-à-dire le risque donné par la mesure de la clarté nucale et le risque donné par les dosages de l'H.C.G et de l'alpha-fœto-protéine (la prise de sang proposée en France à toutes les femmes enceintes) est l'intégration de tous les rapports de vraisemblance. Il nécessite l'utilisation de logiciel qui élimine le risque maternel dans un des deux calculs.
- Le risque à partir duquel on réalise un caryotype dépend des pays ; il est de 1/300 en Angleterre et de 1/250 en France.
Les différents signes
- Disposer de signe pertinent: ce tableau inspiré de l'article paru dans le British Medical Journal résume l'ensemble des signes disponibles dans le cadre d'un dépistage du syndrome de Down. Les marqueurs en italique sont en cours d'évaluation.
| Différents marqueurs pour le dépistage de la trisomie 21 | |
|---|---|
| Marqueurs | Facteur de risque |
| Maternel | |
| Âge maternel | Augmente avec l'âge (Age est utilisé dans l'algorithme du calcul intégré) |
| Marqueurs sériques | |
| HCG total | Augmente au second trimestre |
| Beta HCG libre | Augmente au premier trimestre |
| Alpha foetoprotéine | Diminue au second trimestre |
| Estriol libre | Diminue au second trimestre |
| PAPP-A | Diminue au premier trimestre |
| Inhibine | Augmente au second trimestre |
| ADAM12 | Diminue au premier trimestre |
| Marqueurs échographiques | |
| Clarté nucale | Augmentation |
| Os propre du nez | Absence |
| Doppler du ductus venosus | Anormale, augmentation de l'index de pulsatilité |
| Régurgitation au niveau de la valve tricuspide | Présence |
Les signes du premier trimestre
Échographie
- Cette technique d'évaluation de la trisomie 21 (et des autres aneuploïdies) doit beaucoup au Professeur K. Nicolaides de la Fetal Medicine Foundation de Londres.
- Le marqueur échographique utilisé est la clarté nucale. La technique de mesure doit répondre à des critères stricts.
- Il existe un autre marqueur échographique mais de mesure plus délicate : l'os propre du nez.
Biologie
- Les substances utilisées sont l'HCG libre et la PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A)
Les signes du second trimestre
Échographie
Aucun signe échographique n'est symptomatique de la trisomie 21. Toutefois, on peut quelquefois mettre en évidence un certain nombre d'anomalies mineures ou majeures qui se rencontrent plus fréquemment dans cette maladie chromosomique.
- Anomalies mineures :
- hypoplasie ou absence des os propres du nez,
- fémur court, inférieur au 5e centile pour l'âge,
- épaisseur de nuque supérieure à 6 mm à 20 semaines,
- écartement important entre le premier et le deuxième orteil,
- brièveté de la deuxième phalange du cinquième doigt (brachymésophalangie),
- langue protruse...
- Anomalies majeures :
- des malformations cardiaques (canal atrio-ventriculaire et en particulier) (dans 40% des cas),
- des sténoses digestives (dans 10 à 18 % des cas) (image en « double bulle » de sténose duodénale).
Biochimie
L'évaluation se fait entre 14+0 semaines d'aménorrhée et 17+6 semaines d'aménorrhée. Les marqueurs utilisés sont l'alpha-fœtoprotéine et l'HCG libre. Certains laboratoires ajoutent l'estriol plasmatiques mais l'ajout de ce troisième marqueur n'augmente la sensibilité et est de fait peu employé. Cette technique d'évaluation par trois marqueurs sériques se nomme le triple test. Certains laboratoires pondèrent le résultat en fonction du poids de la patiente et/ou du nombre de cigarettes fumées par jour.
