Anti-inflammatoire non stéroïdien - Définition

Le paradigme des COX-2

La découverte de l’existence de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) en 1991 Daniel L. Simmons à la Brigham Young University de Provo, Utah souleva l’espoir du développement d’un anti-inflammatoire non-stéroïdien dénué des effets indésirables gastro-intestinaux qui caractérisent cette classe. On pensait alors que l’inhibition sélective de la COX-2 aboutirait à un processus anti-inflammatoire sans perturber le métabolisme des prostaglandines qui stimulent la sécrétion de mucus protecteur de l’épithélium gastrique.

Le meloxicam, relativement sélectif de la COX-2 fut le premier pas vers le développement d’un vrai inhibiteur sélectif de la COX-2. Les coxibs (celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib and etoricoxib) qui constituent la classe la plus récente des AINS peuvent être considérés comme de réels inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

Effets secondaires

Effets indésirables principaux

• Malaises digestifs et lésions des muqueuses gastro-intestinales allant jusqu'à l'ulcération, l'hémorragie et la perforation, celle-ci parfois sans symptôme préalable. Ces lésions peuvent survenir quelle que soit la voie d'administration de ces médicaments. Parmi les AINS non sélectifs, les dérivés arylpropioniques (ibuprofène, naproxène, kétoprofène, flurbiprofène) provoqueraient moins d’effets indésirables gastro-intestinaux. Les problèmes gastro-intestinaux sont probablement moins fréquents avec les AINS COX-2 sélectifs.
• Bronchospasme, avec réactions croisées possibles avec d’autres AINS et l’acide acétylsalicylique.
• Troubles hématologiques.
• Hépatotoxicité : surtout le diclofénac, le nimésulide et le sulindac [voir Folia d’août 2002].
• Insuffisance rénale aiguë, surtout en présence d’une autre affection telle insuffisance cardiaque, cirrhose hépatique avec ascite, déplétion volémique consécutive à la prise de diurétiques, restriction sodée, syndrome néphrotique, affections vasculaires.
• Élévation de la tension artérielle.
• Aggravation de l’insuffisance cardiaque.
• Hyperkaliémie, surtout chez les patients prenant des suppléments de potassium ou des diurétiques d’épargne potassique, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
• Diminution possible de la fertilité chez la femme.
• Céphalées, vertiges et confusion (plus fréquents avec les dérivés arylacétiques et indoliques).
• Syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson avec les oxicams, le célécoxib et le valdécoxib.

Grossesse

Troisième trimestre de la grossesse: en cas de prise répétée, prolongement de la grossesse et de l'accouchement, hémorragies chez la mère, le fœtus et le nouveau-né, et fermeture prématurée du canal artériel.

Effets secondaires rénaux

Photosensibilité

Autres effets secondaires

• Effets indésirables gastro-intestinaux (ulceres) , effets pancréatiques.

Bientôt des inhibiteurs COX-3 ?

La COX 3 est un variant d'épissage de la COX 1 (appelée également COX 1b). Les transcrits de cette COX 3 ont été retrouvés dans le cortex de chien (canis familaris) mais aucun transcrit de cette COX 3 n'a encore été démontré chez le rat la souris ou l'homme.

Un inhibiteur potentiel de la COX 3 : le paracétamol (Chanderskan et al)

Problèmes liés aux inhibiteurs COX-2

On espérait que cette inhibition sélective de la COX-2 réduirait les effets indésirables gastro-intestinaux mais il n’y a jamais eu de preuve concluante. Il fut révélé que l’étude originale menée par Searle (qui appartient à présent à Pfizer) et montrant une diminution de ces effets indésirables pour le celecoxib avait été basée sur des données préliminaires, les données finales ne montrant aucune différence significative entre les effets indésirables induits par le celecoxib et ceux induits par le diclofénac.

Cependant, il a été démontré que le rofecoxib (qui a depuis été retiré du marché), comparé au naproxène, induisait moins d’effets indésirables gastro-intestinaux (Bombardier et al., 2003). Cette étude, l’essai VIGOR, pointa du doigt la sécurité cardiovasculaire relative aux coxibs – une augmentation non-significative des infarctus du myocarde avait été observée chez les patients sous rofecoxib. Des données ultérieures, issues de l’essai APPROVe, ont montré un risque relatif de survenue d’événements cardiovasculaires de 1,97 contre un placebo, un résultat qui a mené au retrait mondial du Rofecoxib en octobre 2004 (voir l’article rofecoxib).