Hémoglobinurie paroxystique nocturne - Définition

Physiopathologie

Elle est causée par une mutation dans le gène PIG-A, impliqué dans la synthèse de Phosphatidyl-Inositol Glycane (PIG). Le PIG est lui-même nécessaire à l'ancrage membranaire de plusieurs protéines de membrane des cellules sanguines, en particulier le CD 59 ou Protectine et le CD 55 ou Decay Accelerating Factor (DAF). CD 55 et CD 59 sont deux protéines de surface des hématies et des monocytes qui inhibent la constitution du complexe d'attaque membranaire du complément. Le déficit en PIG provoque donc une perte d'ancrage membranaire de CD 55 et CD 59, donc un défaut de protection de la membrane des hématies contre la lyse par le complément.

Le complément étant plus actif en milieu acide, donc en deuxième moitié de nuit (le pH sanguin est alors plus bas), l'hémolyse (lyse des hématies) se produit donc de façon plus importante durant la nuit.

Historique

C’est à la fin du XIX^e siècle que Gull puis Strübing décrivent le cas de patients présentant une hémoglobinurie intermittente accompagnée d’hémolyse intravasculaire. Marchiafava et Nazani en 1911, puis Michelli en 1931, établissent le tableau clinique classique de la maladie.

L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), ou maladie de Marchiafava & Michelli, est aujourd’hui considérée comme une maladie de la cellule souche hématopoïétique. Depuis le début des années 1980 les progrès de la cytométrie en flux puis, plus récemment, de la biologie moléculaire ont conduit à une réelle avancée dans la connaissance de la physiopathologie de cette maladie rare

Dès les premières descriptions de la maladie, au début du siècle, la sensibilité anormale des globules rouges à l’action lytique de complément (protéines du système immunitaire) a été considérée comme la caractéristique princeps de la maladie.

Au début des années 1980, plusieurs équipes ont démontré que 2 protéines, dont le rôle est d’inhiber l’action du complément, n’étaient pas exprimées à la surface des globules rouges de patients atteints d’HPN. Ces 2 molécules sont le DAF (decay accelerating factor) ou CD55 et le MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) ou CD59.

A la suite de ces travaux montrant le défaut d’expression du CD55 et du CD59 d’autres déficits moléculaires ont été identifiés sur les cellules de patients atteints d’HPN. Toutes ces molécules ont un élément structurel commun : elles sont attachées à la membrane par une ancre glycosyl-phosphatidylinositol (GPI).

Alors même que les protéines qui sont exprimées physiologiquement à la membrane des cellules sanguines sont normalement synthétisées, elles ne sont donc pas exprimées dans l’HPN par défaut de synthèse de leur système d’ancrage GPI.

Récemment, une étape fondamentale dans la compréhension de la maladie a été franchie grâce au groupe du Dr Kinoshita qui a démontré que l’HPN était liée à des anomalies d’un gène nommé PIG-A. Le gène PIG-A est situé sur le chromosome X.

Ces découvertes fondamentales ont ouvert la voie d’études moléculaires de l’HPN. Plusieurs équipes ont démontré que des altérations moléculaires du gène PIG-A sont retrouvées chez tous les patients atteints d’HPN à ce jour.

Mais, point important, les mutations décelées à ce jour, se situent sur l’ensemble du gène. Il n’existe donc pas de « point chaud » de mutation dans PIG-A. Ainsi, malgré le fait que de telles études sont indispensables pour l’extension de nos connaissances sur le plan fondamental, il semble illusoire à ce jour de croire au développement d’un diagnostic moléculaire en pratique clinique.

L’ensemble des travaux conduit depuis de nombreuses années dans cette maladie ont conduit Rotoli et Luzzatto à proposer un modèle dans lequel la population médullaire GPI- (issue d’une ou quelques cellules souches) possède un avantage de croissance (ou de survie) intrinsèque face à un mécanisme d’agression responsable d’une aplasie médullaire