Duhem développa des concepts originaux en thermodynamique, en chimie physique, en hydrodynamique et en théorie de l'élasticité.
Il rejetait l'atomisme et l'interprétation réaliste de la mécanique statistique ou de la thermodynamique au profit de « l'énergétisme » de Wilhelm Ostwald. Il prit parti pour Ernst Mach et Willard Gibbs contre l'atomisme de Ludwig Boltzmann.
Il devint membre correspondant de l'Académie des sciences en 1900 et membre titulaire non résident en 1913.
Il a reçu le titre de docteur honoris causa de l'université Jagellon de Cracovie en 1900.
Il fut aussi un historien des sciences, notamment dans son œuvre monumentale Le Système du monde. Histoire des doctrines cosmologiques, de Platon à Copernic (1913-1917) où il défend une interprétation continuiste du progrès scientifique et réévalue l'importance du Moyen Âge avant l'émergence de la science moderne.