Le processus réel de formation des étoiles à l'intérieur des régions HII nous est en fait caché par le dense nuage de gaz froid et opaque qui entoure l'étoile naissante. C'est seulement lorsque la pression de radiation, provoquée par le rayonnement de l'étoile, aura expulsé son « cocon » qu'elle deviendra visible. Avant cela, les régions de gaz dense qui contiennent les nouvelles étoiles en formation sont souvent vues en silhouette devant les autres parties ionisées de la nébuleuse. Ces zones sombres sont connues sous le nom de globules de Bok, du nom de l'astronome Bart Bok, qui émit l'hypothèse dans les années 1940 que ceux-ci puissent être le lieu de la formation des étoiles.
La confirmation de l'hypothèse de Bok dût attendre les années 1990, pour que l'amélioration des instruments et des observations infrarouge finissent par « percer » cette couche de poussières et montrer les jeunes étoiles en cours de formation. On pense généralement qu'un globule de Bok typique possède une masse d'environ 10 masses solaires, concentrée dans une région d'environ 1 année-lumière, et que les globules de Bok conduisent la plupart du temps à la formation d'étoiles doubles ou multiples.
En plus d'être le lieu de la formation des étoiles, les régions HII semblent également contenir des systèmes planétaires. Le télescope spatial Hubble a révélé la présence de centaines de disques protoplanétaires dans la nébuleuse d'Orion. Au moins la moitié des jeunes étoiles de la nébuleuse d'Orion semblent entourées d'un disque de gaz et de poussières, dont on pense qu'ils contiennent chacun assez de matière pour former des systèmes planétaires semblables au notre.
Le précurseur d'une région HII est un nuage moléculaire géant. Ce nuage géant est très froid (de 10 à 20 K) et dense, principalement constitué d'hydrogène moléculaire. Les nuages moléculaires géants peuvent rester dans un état stable pendant très longtemps, mais les ondes de choc provoquées par les supernovæ voisines, les collisions entre galaxies ou les interactions gravitationnelles et magnétiques peuvent entraîner l'effondrement d'une partie du nuage, ce qui conduit à la formation d'étoiles via un processus d'effondrement et de fragmentation du nuage (→ voir l'article détaillé : naissance des étoiles).
À la suite de la création d'étoiles à l'intérieur du nuage moléculaire géant, les plus massives d'entre elles atteignent rapidement une température très élevée (plusieurs dizaines de milliers de kelvins), et les photons très énergétiques émis par l'étoile commencent à ioniser le gaz environnant – celui-ci étant principalement composé d'hydrogène, on obtient alors un plasma de protons et d'électrons libres. Il se forme alors un front d'ionisation, qui s'étend à très grande vitesse. La pression interne du gaz nouvellement ionisé augmente avec sa température, entraînant de fait une augmentation de son volume. Les déplacements de matière et ondes de choc générées favorisent à leur tour la formation stellaire dans les régions voisines.
La durée de vie d'une région HII est estimée entre 10 et 100 millions d'années suivant ses dimensions, la pression de radiation et le vent stellaire engendrés par les étoiles chaudes achevant d'évacuer le gaz encore présent (voir étoile Wolf-Rayet). En fait, le processus a un rendement assez faible, avec seulement environ 10 pourcent du gaz de la nébuleuse servant à la formation des étoiles avant d'être éjecté au loin. Les explosions en supernovæ contribuent également pour une grande part à cette perte de gaz, celles-ci pouvant se produire après seulement 1 à 2 millions d'années pour les étoiles les plus massives.